Forskere bestræber sig altid på at opdage nye og bedre måder at behandle diverse sygdomme og lidelser.
Et lovende værktøj i denne jagt er blevet opdaget på et ret overraskende sted, nemlig i kamelens immunsystem.
I modsætning til resten af os pattedyr producerer kameler, lamaer og andre medlemmer af Camelidae-familien ikke kun almindelige antistoffer.
De producerer også et andet ganske interessant protein – kaldet et nanobody – der også kan være meget nyttigt for os mennesker.
Sidste år blev det første nanobody-medikament godkendt til behandling af en sjælden sygdom i blodet.
Dette medikament kan meget vel blot være den første i rækken, siden forskergrupper i hele verden undersøger muligheden for at behandle alt fra Alzheimers og slangebid til cancer og HIV ved brug af nanobodies.
Men før vi fortæller om det store potentiale, disse nanobodies besidder, skal vi forstå, hvad de egentlig er, og hvad deres rolle er i immunsystemet hos de dyr, der laver dem.
\ Om Forskerzonen
Denne artikel er en del af Videnskab.dk’s Forskerzonen, hvor forskerne selv formidler deres forskning, viden og holdninger til et bredt publikum – med hjælp fra redaktionen.
Forskerzonen bliver udgivet takket være støtte fra Lundbeckfonden. Forskerzonens redaktion prioriterer indholdet og styrer de redaktionelle processer, uafhængigt af Lundbeckfonden. Læs mere om Forskerzonens mål, visioner og retningslinjer her.
Hvad er antistoffer?
Hver dag kæmper vores immunsystem en endeløs kamp for at beskytte vores krop mod udefrakommende trusler, såsom virusser eller skadelige bakterier.
Immunsystemet producerer et hav af forskellige komponenter, hver med en specifik rolle til at genkende trusler, rekruttere hjælp eller ødelægge farer indeni vores kroppe.
Et af de vigtigste værktøjer i vores immunsystems våbenarsenal er antistofferne.
Disse specialiserede proteiner fungerer som varmesøgende missiler, der genkender og binder til deres mål, antigenet, og derved sikrer antigenets neutralisering.
Et antigen kan være mange ting, for eksempel forskellige toksiner og overfladeproteiner eller molekyler på bakterier, virusser og cancerceller.
Hvilken blodtype man har, er også bestemt af, hvilke antigener der findes på ens røde blodlegemer.
Dette er meget vigtigt at tage højde for, hvis man skal have en blodtransfusion, da den forkerte blodtype med de forkerte antigener vil føre til, at kroppens antistoffer angriber det nye blod, hvilket i værste fald kan føre til døden.
\ Læs mere
Sådan fungerer antistoffer
Den mest almindelige type antistof, der findes i pattedyrsblod, kaldes immunoglobulin G, eller IgG.
Det er et relativt stort, Y-formet protein, der består af fire forskellige peptidkæder; to tunge kæder og to lette kæder (figur 2A).
De fleste af domænerne i disse kæder er ens i alle IgG’er, og de kaldes derfor konstante regioner (indikeret med blå i figur 2).
Disse regioner er med til at bestemme, hvilken funktion antistoffet har, og er med til at sikre, at der bliver givet et korrekt signal til immuncellerne, når antistoffet binder antigenet.
Sådan et signal kan eksempelvis være at rekruttere naturlige dræberceller, udrydde virusinficerede celler eller dræbe og ’æde’ invaderende bakterier ved hjælp af immunceller.
De antistofregioner, der imidlertid interesserer flest forskere, er de variable regioner, der sidder på spidsen af hver arm (indikeret med grøn og orange i figur 2).
Som navnet antyder, kan denne region variere og dermed ændre antistoffernes evne til at binde til forskellige antigener.
En skjulte perle inde i kamelen
For mere end 25 år siden, i 1993, opdagede en gruppe forskere, at kameler har en anden type antistoffer i deres blod end dem, vi kender
Disse antistoffer indeholder kun de tunge kæder, og de blev derfor kreativt navngivet til tung-kæde antistoffer (engelsk: heavy-chain antibodies) (figur 2B).
Disse antistoffer varetager de samme funktioner i immunsystemet som IgG’er, der genkender trusler og toksiner.
Det overraskede dog forskerne at opdage antistoffer, der manglede de lette kæder, da disse er essentielle for, at humane og andre pattedyrs antistoffer fungerer.
Men forskerne stoppede ikke her.
De tog opdagelsen videre ved at isolere den del af kamelantistoffet, der er ansvarlig for genkendelse af antigenet. Dermed blev et lille antistoffragment skabt, som stadig havde evnen til at genkende og binde antigener.
På grund af sin lille størrelse på kun nogle få nanometer blev dette fragment døbt nanobody (figur 2C).
\ Læs mere
Størrelsen betyder noget – og nogle gange er mindre bedre
Det viser sig, at nanobodies har flere vigtige fordele sammenlignet med IgG’er.
En af de største fordele er at finde i nanobodyets lille størrelse – faktisk er et nanobody kun 1/10 af IgG’s størrelse.
Den lille størrelse gør det muligt for nanobodies at gennemtrænge væv både hurtigere og dybere i forhold til IgG’er. Dette er eksempelvis meget nyttigt, når man leder efter kræftknuder med en PET-skanning.
Ved at tilføje radioaktive mærker til disse nanobodies er det muligt at finde kræftknuderne, som bliver genkendt og bundet af nanobodies.
Denne tilgang bliver brugt i flere prækliniske forsøg, og indtil videre har de vist meget lovende resultater.
Nanobodyets lille størrelse gør det også muligt for nyrerne hurtigt at rense den fra blodet, hvilket i denne diagnostiske sammenhæng er meget fordelagtigt, da man ikke ønsker at have radioaktivt mærkede nanobodies i kroppen længere end højst nødvendigt.
Denne hurtige rensning fra blodet er dog ikke altid ønsket.
I mange behandlinger vil den hurtige renselse af blodet være ufordelagtig, da det vil begrænse den tid, nanobodierne har til at binde og neutralisere deres mål.
Dette problem kan heldigvis hurtigt blive løst ved hjælp af fiks biokemi, så disse nanobodies bliver konstrueret til at blive i blodet, så længe som det er nødvendigt.
Øget stabilitet gør nanobodies nemme at håndtere
En anden vigtig fordel ved nanobodies er deres øgede stabilitet i forhold til IgG’er.
Denne øgede stabilitet hænger sammen med nanobodyets enklere struktur – ligesom en simpel cykel er mindre tilbøjelig til at gå i stykker i forhold til en kompleks cykel med 24-gear.
Derfor er det ofte meget lettere at udvikle og producere nanobodies i laboratoriet sammenlignet med de mere komplekse IgG’er.
Endelig betyder den øgede stabilitet af nanobodies også, at de potentielt kan transporteres og opbevares uden at være på køl.
Dette er særligt nyttigt i landdistrikter og fjerntliggende områder, hvor der ikke altid er kølemuligheder, hvilket for eksempel er tilfældet i mange områder, hvor slangebid er et stort problem.
\ Læs mere
Mere end 100.000 personer dør hvert år af slangebid, og størstedelen af dem sker i fjerne- og fattige regioner i Afrika syd for Sahara samt Syd- og Sydøstasien.
De nuværende behandlingsmuligheder er IgG-baserede, og disse skal nedkøles, når de opbevares, hvilket komplicerer forholdene yderligere.
Nanobodies har ikke de samme begrænsninger og kan således forbedre den globale rækkevidde af antistofbehandlinger, selv til de fjerneste områder.
Nanobodies til behandling af kræft?
Ud over at være nyttige i såkaldt immunohistokemi til at lokalisere kræft, kan nanobodies potentielt også bruges til at behandle kræft via immunterapi.
IgG'er anvendes i øjeblikket til immunterapi. Alligevel er denne behandling kun effektiv i en brøkdel af kræftpatienter, og effektiviteten afhænger af placeringen af kræften og den involverede celletype.
Men ved at udnytte nanobodiernes evne til at trænge ind i væv vil det være muligt at målrette behandling mod kræftceller, der ellers ville være umulige at behandle med IgG'er.
Forskerne satte i gang med at undersøge dette, og i øjeblikket er flere kliniske forsøg med nanobodies ved at blive udført.
I Bruxelles undersøger de, om nanobodies kan forbedre PET/CT-skanninger for en række forskellige kræftformer, herunder bryst- og hudkræft.
Og i Zhengzhou (Kina) testes nanobodies som en alternativ behandling mod myelomatose og B-celle lymfom, der giver tilbagefald, eller som ikke responderer på den normale behandling.
2019: De første nanobodies kommer på markedet
Et gennembrudsmoment for nanobodies var, da den amerikanske Fødevare- og Lægemiddelforvaltningen FDA (Food and Drug Administration) i 2019 godkendte den første behandling, der baseres på nanobodies.
Dette lægemiddel, kaldet Caplacizumab, bruges til at behandle erhvervet Trombotisk Trombocytopenisk Purpura (forkortet aTTP, a for acquired), en sjælden og livstruende blodsygdom, hvor blodpladerne størkne i kroppen, og en nedbrydning af de røde blodlegemer fører til nyresvigt samt hjerte- og hjerneskader.
Hvis aTTP ikke bliver behandlet, resulterer det næsten altid i koma eller død, men selvom det behandles med de tidligere tilgængelige behandlinger, er dødeligheden så høj som 20 procent.
Virksomheden Ablynx opdagede, at nanobodies kunne bruges som en behandling af aTTP og udviklede nanobodies, der er målrettet mod et protein, der findes i blodstrømmen ved navn 'von Willebrand faktor'.
Hos en sund person hjælper von Willebrand-faktoren blodpladerne med at klæbe til et sårsted for at lukke såret, men i aTTP er dette system hyperaktivt.
Som et resultat får von Willebrand-faktoren blodpladerne til at danne blodpropper overalt i blodstrømmen.
Caplacizumab blokerer bindingen mellem von Willebrand-faktoren og blodpladerne og forhindrer derved proteinet i at fremkalde dannelse af blodpropper.
Undersøgelser viser, at når man bruger nanobody-medikamentet, reducerer man ikke blot dødeligheden. Alvorlige aTTP-komplikationer, såsom større blodpropper og slagtilfælde, reduceres med hele 74 procent.
Nanobodies til målrettet behandling mod diarrévirus hos børn?
Godkendelsen af Caplacizumab kan blot være den første af mange nanobodies, der godkendes til diagnostik eller behandling.
Rotavirus er en af hovedårsagerne til sygdom og dødelighed hos børn under fem år, med op til en halv million dødsfald om året.
Et klinisk forsøg har vist lovende resultater, hvor nanobodies målrettet mod den diarréfremkaldende rotavirus bruges som behandling.
I øjeblikket er der ingen behandling eller vaccine mod rotavirus, så en behandling eller kur med eksempelvis nanobodies kunne potentielt redde hundreder af tusinder af børn hvert år.
Nanobodies kan neutralisere lammende toksiner
Ud over nanobodiernes evne til at behandle infektioner og andre sygdomme har nanobodies også vist stort potentiale i behandlingen af forgiftninger fra som nævnt slanger, men også edderkopper og skorpioner.
Det er blandt andet lykkedes for en forskergruppe at isolere et nanobody, der har evnen til at binde og neutralisere det meget dødelige α-kobratoksin (engelsk: α-cobratoxin), som er hovedkomponenten i monokelkobraens gift.
Når man bliver bidt af denne kobra, bevæger α-kobratoksin sig gennem kroppen, og på sin vej blokerer toksinet signalerne, der sendes fra hjernen via nerverne til musklerne. Dette efterlader hjernen ukampdygtig, og som et resultat bliver kroppen lammet.
Dette nanobody virker ved at binde til toksinet og dermed forhindre toksinet i at blokere signalering fra hjernen og nerverne, og nanobodyet vil holde denne binding, indtil toksinet er nedbrudt.
Nøglen til at opdage nye og innovative muligheder
De eksempler, der er givet i denne artikel, er blot et lille udsnit af, hvad forskere forsøger at anvende nanobodies til.
Der bliver for eksempel også forsket i mulige behandlinger mod centralnervesygdomme, såsom Alzheimers og Parkinsons samt HIV-infektionen.
Men et omfattende resumé af alle de interessante udviklinger, der sker på området, er desværre ikke muligt at give i en enkelt artikel.
Det, man kan tage videre fra denne artikel, er, at mange af de fordelagtige egenskaber ved nanobodies, herunder den lille størrelse og øgede stabilitet, har gjort det muligt for forskere at udvikle nye og innovative anvendelsesmuligheder.
Og med det første nanobody-lægemiddel, der allerede er på markedet, ser det ud til, at det kun er et spørgsmål om tid, før vi ser det næste tilgængelige.
Andreas Hougaard Laustsen er grundlægger og aktionær i virksomheden, Bactolife ApS, der anvender nanobody-teknologi. Ingen eksempler på arbejde fra dette firma er præsenteret i teksten. Forfatterne erklærer ingen andre interessekonflikter.
Læs den engelske version af denne artikel på vores søstersite ScienceNordic.
\ Læs mere
\ Kilder
- Anna Damsbo Jensens profil (DTU)
- Timothy Patrick Jenkins profil (DTU)
- Thomas Fryers profil (University of Cambridge)
- Andreas Hougaard Laustsens profil (DTU)
- 'Properties, Production, and Applications of Camelid Single-Domain Antibody Fragments', Applied Microbiology and Biotechnology (2007), DOI: 10.1007/s00253-007-1142-2
- 'Toxin Neutralization Using Alternative Binding Proteins', Toxins (2019), DOI: 10.3390/toxins11010053
- 'Nanobodies: Natural Single-Domain Antibodies', Annual Review of Biochemistry (2013), DOI: 10.1146/annurev-biochem-063011-092449
