Studier af genfejl førte til ny hjertemedicin

Hjerte-kar-sygdomme er skyld i et ud af tre dødsfald på verdensplan og kan dermed kaldes verdens største dræber. En af de største risikofaktorer er forhøjet indhold af kolesterol i blodet.

Der er derfor et stort behov for medicin, der mere effektivt kan hjælpe kroppen til at fjerne kolesterol fra blodet.

Kolesterol transporteres i blodet i lipoprotein-partikler, hvor kolesterol og fedtstoffer (lipider) er indpakket i protein. Hos mennesker findes det meste kolesterol i den type partikler, der hedder LDL-partikler.

Kroppens egen effektive skraldespand

LDL-partiklerne fjernes fra blodet ved hjælp af LDL-receptorer.

Det sker især i leveren og foregår ved, at en LDL-receptor fanger en partikel på overfladen af en levercelle. Receptor og partikel optages derefter sammen af cellen. Receptoren afleverer så partiklen i cellens skraldespand og returnerer herefter til cellens overflade, hvor den kan fjerne flere partikler fra blodet.

I levercellen nedbrydes partiklen og herved frigives kolesterol, som levercellen eksempelvis kan bruge til produktion af galdesalte.

Systemet er effektivt og helt centralt i kroppens omsætning af kolesterol.

Problemet er bare, at systemet kan overbelastes. Når det sker, får man forhøjet plasma-kolesterol, en diagnose der betyder, at man har en øget koncentration af LDL-partikler, fordi receptorerne og levercellerne ikke får fjernet nok partikler fra blodet.

Arvelig genfejl kan give forhøjet kolesterol

Partikler, der cirkulerer i blodet, kan aflejre deres kolesterollast i blodårenes karvægge, hvor ophobet kolesterol giver åreforsnævringer og danner forstadier til blodpropper.

Det har længe været kendt, at individer med genfejl, der ødelægger LDL-receptoren, har to til tre gange højere plasma-kolesterol-niveau end mennesker med en funktionel receptor.

Denne type forhøjet plasma-kolesterol er arvelig, og hvis man bærer en sådan gen-mutation, har man høj risiko for at dø af en blodprop.

I 2003 rapporterede franske forskere, at de havde fundet en ny type af genfejl, der, ligesom de kendte receptor-mutationer, resulterer i arvelig forhøjet kolesterol. Dette fund blev startskuddet til udviklingen af en ny type kolesterolsænkende medicin.

Opdagelsen af proteinet PCSK9

Det, de franske forskere havde fundet, var en familie med tre generationer af patienter med forhøjet kolesterol og en familiehistorie med mange tilfælde af tidlige hjerteanfald og slagtilfælde.

Familiemedlemmerne havde ingen mutationer i LDL-receptor-genet, men var i stedet bærere af en mutation i genet, der koder for proteinet PCSK9. Ingen kendte dengang PCSK9's funktion, men det blev hurtigt klart, at PCSK9 forhindrer LDL-receptorernes arbejde.

Normalt genbruges hver LDL-receptor flere gange, men når en receptor binder sig til PCSK9, kan den ikke returnere til celleoverfladen. Resultatet er færre receptorer på celleoverfladen og derved markant mindre optag af LDL-kolesterol partikler fra blodet.

Siden da er der fundet flere mutationer, der på den ene eller anden måde gør PCSK9 endnu bedre til sit job med at forhindre LDL-receptorerne i at fjerne kolesterol fra vores blod.

Der er således fundet en PCSK9-variant, der binder særlig godt til receptoren. En anden variant kan ikke klippes i stykker af kroppens enzymer og er derfor aktiv i længere tid end almindeligt PCSK9.

Fælles for alle mutationer, der øger PCSK9's aktivitet, er, at de giver skyhøjt plasma-kolesterol og højere risiko for hjerte-kar-sygdomme.

\ Læs mere

Mange kvinder får kolesterolsænkende medicin uden grund

Udvikling af PCSK9-hæmmende medicin

Der findes imidlertid også genvarianter, der gør det modsatte. Altså ødelægger PCSK9's funktion frem for at øge den.

Da et hold amerikanske forskere afkodede DNA fra mennesker med meget lavt plasma-kolesterol i blodet, fandt de individer med netop den type PCSK9-ødelæggende mutationer. Det viste sig, at hvis man arver en sådan PCSK9-mutation fra enten sin far eller sin mor, har man betydelig mindre risiko for at dø af en hjertesygdom.

Disse genetiske undersøgelser gav forskerne idéen til, at medicin, der kan hæmme PCSK9's funktion, også vil sænke LDL-kolesterol i blodet. Dét startede et kapløb om at udvikle den første PCSK9-hæmmende medicin med deltagelse af de største medicinalvirksomheder i verden.

Amerikanske Amgen og franske Sanofi blev de første, der i 2015 fik godkendt PCSK9-hæmmere.

De to konkurrerende præparater, Repatha og Praluent, forhindrer begge PCSK9's binding til LDL-receptoren og skal injiceres en til to gange om måneden. De sænker blodets niveau af kolesterol effektivt og beskytter mod hjertekarsygdomme og behandlingen bliver mødt med høje forventninger af både hjertelæger, patienter og medicinalindustrien.

Desværre koster de nuværende PCSK9-hæmmere cirka 50.000 danske kroner årligt per patient og bliver af samme grund kun udskrevet til patienter, der ikke kan behandles med traditionel kolesterol-sænkende medicin. Nye forskningsresultater viser heldigvis, at der er basis for at udvikle en anden og billigere type medicin.

Næste generation af PCSK9-hæmmere

Det meste af kroppens PCSK9 produceres i leveren og sendes herfra ud i blodet. Men vi ved faktisk ikke ret meget om, hvordan kroppen selv regulerer PCSK9's aktivitet.

Nye resultater fra vores forskningsgruppe har vist, at PCSK9's aktivitet er afhængig af binding til andre proteiner, der herved har betydning for PCSK9's nedbrydning af LDL-receptoren.

Vi har blandt andet fundet et protein, der hjælper PCSK9 på vej ud af leverens celler og herved øger PCSK9's koncentration i blodet. Mus og mennesker med et højt niveau af dette reguleringsprotein har således mere PCSK9 og mere kolesterol i blodet.

Desuden viser vores studier, at PCSK9 indfanges på overfladen af leverceller ved binding til HSPG–proteinmolekyler med påsatte kæder af kulhydrater.

Vores resultater viser, at PCSK9 binder til disse kulhydratkæder og herefter præsenteres for LDL-receptoren. Det betyder, at nedbrydning af LDL-receptoren er afhængig af PCSK9's binding til HSPG.

Kan vi forhindre denne binding, kan vi beskytte LDL-receptoren. Og det giver flere LDL-receptorer, der kan fjerne kolesterol fra vores blodbaner.

\ Læs mere

Danske kolesterolanbefalinger spredes nu til resten af verden

Genfejl hjælper forskerne på vej

Den type viden er vigtig, fordi den kan give idéer til ny PCSK9-hæmmende medicin.

På baggrund af vores opdagelse har vi fundet et lille molekyle med PCSK9-hæmmende egenskaber. Næste skridt bliver at undersøge, om molekylet kan sænke plasma kolesterol i patienter.

Tidligere har forskere i Kina fundet en PCSK9-genvariant associeret med lavt plasma-kolesterol og mindre risiko for hjertekarsygdomme.

Den biologiske betydning af mutationen har været ukendt, men vi ved nu, at denne PCSK9-variant ikke kan binde til HSPG på overfladen af leverceller.

Den er altså endnu et eksempel på, hvordan studier af sjældne genfejl og deres biologi kan hjælpe udviklingen af ny medicin på vej.

\ Læs mere

Forskere: Det gode kolesterol er slet ikke godt

\ Læs mere

Nordisk kost sænker dit kolesterol – selv uden vægttab