ENCODE er navnet på menneskehedens nyeste forskningsbedrift:
Over 400 forskere har gennemført mere end 1.600 eksperimenter, og sammen har de lavet en oversigt over, hvordan det menneskelige genom egentlig fungerer.
For én ting er at vide, hvilke gener vi har – det svar fik vi efter 13 års indsats, da The Human Genome Prject blev fuldført i 2003. Men vejen fra gen X til egenskab Y er på ingen måde retlinjet eller enkel.
To mennesker kan have det samme gen, som bestemmer, at de har pæreformerede ører, men kun en af dem har denne øreform. Så hvad sker der mellem gen og det færdige produkt?
ENCODE er starten på svaret på det spørgsmål. Forskerne har nemlig kortlagt, hvilke steder af DNAet, der fungerer som kontakter for generne – som slukker eller tænder et gen, eller forstærker eller dæmper genets signalstyrke.
»Vi kender egentlig kun frygteligt lidt af genomet, fordi vi stort set kun har haft god viden om de dele, som koder vores byggeklodser, proteinerne. Nu begynder vi at kunne læse meget større dele af genomet, end den lille proteinkodede del,« fortæller Dag Erik Undlien, genetiker ved Oslo universitetssykehys Ullevål og Universitetet i Oslo.
8,5 procent kontakter
Et gen er en del af DNAet, som bestemmer, hvilke egenskaber du har, ved at de laver proteinkombinationer, som giver dig nøjagtig den egenskab. Vi har omtrent 20.000 af den slags gener, som udgør 1,2 procent af det totale DNA.
Men det, at du har et gen, betyder ikke, at det gen er aktivt – nogle gener er tændt, andre er slukkede. De kan også have forskellige styrke: Et gen kan have 100 procents eller 80 procents eller kun 10 procents effekt.
Det bestemmes af de andre dele af DNAet, de dele, som ikke laver proteiner. De dele er nemlig blandt andet afbrydere eller startere for gener, eller en speeder eller bremseklodser.
Dermed kan du have et gen, som egentlig gør dig disponeret for kræft. Men hvis du oveni har en speciel variant af DNA, som fungerer som en afbryder for det gen, så vil du være beskyttet.
ENCODE står for Encyclopedia of DNA Elements. Forskerne har fundet fire millioner områder, som styrer et eller andet gen på en eller anden made. I leksikonet har de beskrevet, hvilke områder dette er, og hvilke gener det er, områderne påvirker.
Tilsammen er der lavet over 30 videnskabelige studier ind til nu, og flere er på vej.
Fire millioner områder svarer til omtrent 8,5 procent af hele DNAet. Foreløbig har forskerne kun undersøgt nogle få celletyper, men sandsynligvis har forskellige celletyper forskellige aktive og inaktive områder i DNAet.
Forskerne antager, at mellem 18 og 19 procent af arvematerialet vil vise sig at være kontakter for gener, når alle vores celler er kortlagt.
Gener, og sammenhængen mellem dem
»Genetikken er typisk et felt, som vi har haft meget høje forhåbninger til, og så kan man spørge sig selv, hvor stor succes, vi egentlig har haft,« siger Dag Erik Undlien.
»Det har været en succes i det, at man nu kender gener som forårsager sygdom, eller disponerer for sygdom. Men vi er langt fra at forstå, hvordan de forskellige gener påvirker hinanden, hvorfor et gen forårsager sygdom hos nogen og ikke hos andre, og så videre.«
»Det, som gør ENCODE værdifuldt, er, at det lader os studere dele af DNAet, som vi tidligere ikke har vidst, har en påvirkningskraft.«
Lad os sige, at vi finder den samme variation i DNAet hos 100 mennesker med den samme sygdom, men den variation er ikke i et gen. Den er ikke engang i nærheden af et gen – så hvorfor er denne variant mere almindelig hos de syge mennesker? Hvad er det, den påvirker?
Med ENCODE kan forskerne nu sige, at jo, den variation er en kontakt for gen X, og når gen X er slukket, kan kroppen ikke beskytte sig mod netop den sygdom, som disse patienter har.
Selvfølgelig er det hele mere kompliceret end som så. Én kontakt kan indvirke på mange gener, og ét gen kan have en gruppe af kontakter, som virker med hinanden og mod hinanden.
Men det, at et leksikon er kompliceret at forstå, betyder ikke, at det ikke er nyttig – det betyder bare, at forskerne skal arbejde hårdt for at bruge det til at lave medicin i praksis.
»For os her på Ullevål vil det helt klart være aktuelt at gå ind i ENCODEs data og se, om nogle af de DNA-varianter, som vi ved, er associeret med sygdomme, som vi arbejder med, ændrer egenskaber til kontakter, som igen påvirker, hvordan generne virker. Det gælder alt fra skizofreni til psoriasis til diabetes,« siger Dag Erik Undlien.
Kan give bedre forståelse af både arv og miljø
Nogle medicinske gåder er forhåbentlig lidt nærmere en løsning nu, hvor vi har ENCODE-projektet ved hånden.
Dag Erik Undlien fortæller om et mysterium, som genetikerne længe har slidt med, nemlig den manglende arvelighed:
»Lad os sige, at du har en vis risiko for at få lungekræft. Ved at se på din historie, familiens sygdomshistorie, miljøpåvirkninger og så videre, kan vi sige, at genetisk variation kan forklare 50 procent af den risiko,« forklarer han.
»Men når vi kortlægger dit genom, finder vi kun nok relevante DNA-varianter til at forklare fem procent. Så hvor er de resterende 45 procent, som vi har beregnet?«
Det er her kontakterne kommer ind, for de kan afgøre, hvordan gener påvirker hinanden.
»Lad os sige, at du har gen A, som disponerer for lungekræft. Men gen A disponerer kun for lungekræft, hvis gen B er tændt, og gen B slukkes på en kontakt, du aldrig har forbundet med gen A tidligere. Sådan en gensidig påvirkning mellem generne kan nok forklare meget mere af arvelig disposition for sygdomme,« tror Dag Erik Undlien.
- Men miljø påvirker stadig? Vi er vel ikke kun gener?
»Absolut, men viden om de genetiske kontakter kan også give os indsigt i miljøfaktorer,« siger Dag Erik Undlien.
Forestil dig, at man mistænker, at kaffe forårsager kræft. For forskerne er det en vanskelig sammenhæng at etablere, for du drikker en masse kaffe, når du er 25 år gammel, og får kræft som 60-årig. Mellem de to hændelser sker der en masse, så hvordan skal du kunne følge påvirkningen fra kaffen hele vejen frem til du faktisk får kræft?
»Det, vi kan gøre med ENCODE, er at få et bedre billede af den faktiske påvirkning af kaffen på vores arvemateriale. Hvad er det kaffen gør med kontakterne, får den et gen til at blive stærkere eller svagere, eller slukker den måske helt genet?« siger Dag Erik Undlien.
»Det bliver simpelthen nemmere at se, hvad der sker med hele maskineriet i det vi udsættes for påvirkninger fra miljøet, i stedet for at måtte vente til personen får kræft og så på dét tidspunkt forsøge at finde ud af, hvad det var, der gik galt.«
Parallelsekvensering i højt gear
Den første kortlægning af det menneskelige genom tog 13 år. I dag vil et tilsvarende arbejde kunne fuldføre på kun nogle få måneder. Det tog kun sølle fem år at finde de fire millioner områder i ENCODE.
»Hovedforbedringen ligger i en parallelsekvensering af sekvenseringsprocessen,« forklarer Dag Erik Undlien.
»Tidligere tog du én bid DNA, aflæste den og gik så videre til en ny bid. Typisk kunne man aflæse cirka 500 basepar (enkeltbyggesten i DNA) på én gang, og når hele DNAet består af tre milliarder basepar, siger det sig selv, at det tager lang tid at sekvensere på den måde.«
Med nutidens maskiner kan alle de tre milliarder basepar aflæses samtidigt.
»Med de mest effektive sekvenatorer kan man tage DNA, bestående af milliarder af basepar, dele dem op i småbidder på 50 til 400 byggesten, og proppe alle bidderne ind i sekvenatoren. Så aflæser den alle de bidder samtidigt, og til sidst sætter den de bidder sammen, som hænger sammen, så alt havner i den rigtige rækkefølge,« forklarer Dag Erik Undlien.
»I dag kan en sekvenator aflæse 600 milliarder basepar i løbet af cirka ti dage. Det svarer til omtrent 200 menneskelige genomer.«
Flere celletyper er næste skridt
Da det menneskelige genom blev kortlagt, så vi, som tidligere nævnt, at 1,2 procent af genomet koder for proteiner. Resten, 98,8 procent, blev dengang kaldt ’junk’ eller affald.
Nu viser det sig altså, at langt mere af genomet er vigtigt. Nyhedsmeldinger verden over har kaldt ENCODE-lanceringen banebrydende for teorien om, at DNA mest består af skrald.
Men er det virkelig det? Hvor meget af vores DNA har vi egentlig brug for for at fungere som mennesker?
»Jeg ved det ikke, det må tiden vise. Jeg tror ikke, der er mange af de, som arbejder med DNA, som faktisk har troet, at 99 procent af vores DNA kun er overskudsmateriale,« siger Dag Erik Undlien.
ENCODE forklarer funktionen til yderligere 8,5 procent af vores DNA. Men det er jo kun i de få celler, som forskerne rent faktisk har kortlagt.
En levercelle og en hjernecelle har nøjagtigt samme DNA, men de opfører sig helt forskellige. Så hvad gør en hjernecelle til en hjernecelle, og ikke en levercelle? Det ved vi endnu ikke, men sandsynligvis har det noget at gøre med forskellige kontakter.
»De har endnu kun skrabet i overfladen af akkurat dét spørgsmål. De har kun set på nogle få celletyper. Og de celletyper, de har set på, er egentlig ganske atypiske,« siger Dag Erik Undlien.
Blandt andet har forskerne undersøgt kræftceller, og celler, som er inficeret af virus. For at sekvensere en celle er det nemlig en fordel, at den kan dele sig i laboratoriet, uden for kroppen. Kræftceller er som bekendt mere end billige til at dele sig, og det samme gælder celler, som er påvirket af visse typer virus.
Det er meget sværere at få hjerneceller til at dele sig i petriskålen.
»Det er nok det næste for genetikken nu, at finde ud af mere af hvad, der er normalt og ikke normalt for flere celletyper. Og vi har jo uendelig mange celletyper. Dette var bare første fase af ENCODE-projektet, det er bare begyndelsen,« siger Dag Erik Undlien.
© forskning.no Oversættelse: Julie M. Ingemansson
