Et hyppigt brugt antibiotikum, der bliver solgt under navnet clarithromycin, er mistænkt for at øge risikoen for, at folk med åreforkalkning dør, skrev Videnskab.dk for nyligt.
Både et dansk og et amerikansk studie har fundet en sammenhæng mellem antibiotikummet og overdødelighed blandt patienter med åreforkalkning.
Men der er stadig ikke tilstrækkelig evidens for at advare mod midlet, vurderer Lægemiddelstyrelsen og det europæiske Lægemiddelagentur EMA.
»Vi har set på alle de studier, der er lavet om clarithromycin og overdødelighed, og vi vurderer, at der ikke er evidens for, at stoffet har den uheldige langtidsvirkning, som forskerne mener at finde,« siger Doris Stenver, der er overlæge i Lægemiddelstyrelsen og det danske medlem af EMA’s bivirkningskomité.
Christian Gluud er en af forskerne bag det danske CLARICOR-forsøg, som flere gange har fundet en overdødelighed blandt patienter, der har fået clarithromycin. Han er uforstående overfor myndighedernes vurdering. Lægemiddelstyrelsen burde tage faresignalerne alvorligt, mener han.
»Lægemiddelstyrelsen og EMA har længe været alt for tilbagelænede og afslappede i den her sag. Myndighederne burde i det mindste iværksætte store forsøg, der nøje undersøger bivirkningerne,« siger Christian Gluud, der er leder af Center for Klinisk Interventionsforskning, Copenhagen Trial Unit, ved Rigshospitalet.
Han fortryder ikke, at han har udtalt sig til Videnskab.dk om sagen.
»Jeg synes, det er på tide, at patienterne bliver informeret. Når Lægemiddelstyrelsen ikke vil informere om, at der kan være en risiko forbundet med at tage clarithromycin, må vi lægge vores fund frem. Så må det være op til lægen og patienten at vurdere, om de vil bruge clarithromycin,« siger Christian Gluud.
Studierne er ikke gode nok
Lægemiddelstyrelsen holder fast i, at der stadig ikke er en ordentlig biologisk forklaring på, at clarithromycin skulle kunne øge dødeligheden.
Selvom danske forskere tidligere i år publicerede et studie, som indikerer, at clarithromycin kan være forbundet med oxidativ stress, en tilstand, der er forbundet med et dårligt helbred, er det - som beskrevet i artiklen 'Blodprøver afslører mulig årsag til link mellem antibiotika og død' - ikke nok.
Hovedårsagen til, at Lægemiddelstyrelsen ikke vil advare mod clarithromycin til patienter med åreforkalkning, er dog, at EMA’s bivirkningskomité ikke vurderer, at kvaliteten af det danske og det amerikanske studie er god nok til, at myndighederne vil bringe clarithromycin i miskredit.
»Både det danske Claricor-studie og det amerikanske FDA-studie har nogle metodemæssige begrænsninger. Det er interessante studier, men de er kun hypotesegenererende. De giver ikke bevis for noget,« siger Doris Stenver.
Flere grunde til ikke at advare
Ifølge Lægemiddelstyrelsen er der flere grunde til, at studierne ikke kan bruges som grundlag for at tilføje en advarsel på indlægssedlerne:
1) Forskerne har ikke justeret for multiplicitet
I det danske CLARICOR-studie analyserer forskerne data for at finde dødsfald blandt patienter, der enten har fået clarithromycin eller placebo.
I den forbindelse leder de efter flere forskellige sammenhænge. Men jo flere ting man leder efter i sine data, desto større risiko er der for, at det, man finder, er tilfældigt, siger Anne Louise Svendsen, der er statistiker i Lægemiddelstyrelsen.
»Når man tester for flere ting, vil der på et eller andet tidspunkt være noget, der bonger ud. Derfor generer studiet kun hypoteser. Det er ikke konfirmativt,« siger Anne Louise Svendsen.
På baggrund af CLARICOR har man altså kun en hypotese om, at clarithromycin kan medføre pludselig død, vurderer myndighederne. Hypotesen skal undersøges nærmere, før man kan udlede, at der er en årsagssammenhæng - altså, at antibiotikummet får folk til at dø.
2) Der har ikke været en komité tilknyttet
Når man laver kliniske studier, skal studiets kvalitet og resultat kontrolleres af en komité, der består af uvildige forskere. Det kaldes en event-adjunktiveringskomité.
CLARICOR havde sådan en komité tilknyttet i det første studie, som var en 2,6 års opfølgning på patienter, der enten havde fået clarithromycin eller placebo. Men i senere studier, hvor forskerne fulgte op på patienterne efter 6 og 10 år, var der ikke en event-adjunktiveringskomité tilknyttet.
»Sådan en komité er en form for kvalitetssikring. For at øge kvaliteten af studiet og de resultater, man præsenterer, skal man have uvildige eksperter tilkoblet,« siger Doris Stenver.
3) Amerikansk studie er heller ikke godt nok
Heller ikke det amerikanske studie, der er lavet af forskerne fra den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA, lever op til EMA’s standard.
I det hele taget er der ikke lavet studier om eventuelle langtidseffekter af clarithromycin, der er gode nok til at kunne ændre den nuværende vejledning om stoffet, siger Doris Stenver.
»Clarithromycin er et vigtigt lægemiddel, der redder folks liv ved at bekæmpe infektioner. Derfor er det vigtigt, at man ikke tilføjer oplysninger i indlægssedlen, hvis der ikke er tilstrækkelig evidens for dem. Som myndighed er vi nødt til at holde os for øje, at der skal være solid evidens for de oplysninger, vi giver, før vi bringer et lægemiddel i miskredit,« siger Doris Stenver.
Men der er jo en mistanke om, at clarithromycin kan øge dødeligheden. Hvorfor kan I så ikke bare anbefale, at lægerne bruger et andet antibiotika-produkt end clarithromycin til patienter med åreforkalkning?
»Man kan ikke altid bare bruge et andet produkt. Der er tilfælde, hvor man kun kan bruge clarithromycin. Desuden er der ikke noget, der rokker ved det faktum, at der stadig er flere fordele end ulemper ved at bruge produktet,« siger Doris Stenver.
Professor: Andre midler er lige så gode
Hans Jørn Kolmos, der er professor i klinisk mikrobiologi på Syddansk Universitet, var med til at lave CLARICOR-studiet, som ad flere omgange har fundet en overdødelighed blandt patienter med åreforkalkning, der har taget clarithromycin i 14 dage.
Han afviser, at der er fare forbundet med at bringe clarithromycin i miskredit. Langt de fleste infektioner kan man lige så godt bekæmpe med en anden type antibiotika, siger han.
»Vi har en masse andre antibiotika af typen makrolider, som man i langt de fleste tilfælde kan bruge i stedet for clarithromycin. De har samme gode virkning som clarithromycin,« siger Hans Jørn Kolmos.
»Jeg kan selvfølgelig ikke afvise, at der kan være enkelte situationer, hvor man er nødt til at bruge clarithromycin, men vi siger jo heller ikke, at man skal tage stoffet af hylden. Vi opfordrer bare til, at man er påpasselig.«
Forsker: Myndighedernes svar er en bortforklaring
Hans Jørn Kolmos understreger, at han og kollegerne ikke er ude på at få clarithromycin taget helt ud af brug. Men de ser gerne, at lægemiddelmyndighederne oplyser om den risiko, der ser ud til at være.
»Det eneste, vi beder om, er, at man laver en påtegning på clarithromycin om, at man skal være forsigtig med at bruge stoffet til patienter med åreforkalkning, fordi der kan være uheldige langtidseffekter,« siger professoren og tilføjer:
»Jeg er helt enig i, at man ikke skal bringe et lægemiddel unødigt i miskredit, men vi har altså to, velgennemførte studier, som viser, at der kan være overdødelighed forbundet med stoffet. Så mener jeg, at man bør være påpasselig.«
Han afviser i øvrigt myndighedernes kritik af CLARICOR-studiet, som var et randomiseret forsøg med over 4.000 deltagere.
»Der er ikke mange metodemæssige fingre, man kan sætte på CLARICOR, og FDA’s studie er også lavet helt efter bogen. Lægemiddelstyrelsens kritikpunkter er ikke en valid, videnskabelig vurdering. Jeg synes ikke, de har givet en fagligt velbegrundet forklaring. Det svar, de har givet dig, bærer mest af alt præg af at være en bortforklaring af et ubekvemt videnskabeligt resultat,« siger Hans Jørn Kolmos.
Christian Gluud, Hans Jørn Kolmos og kolleger, blandt andet fra Sverige, arbejder fortsat på at finde en forklaring på, hvordan clarithromycin kan øge dødeligheden blandt patienter med åreforkalkning.
De håber, at de med tiden kan overbevise lægemiddelmyndighederne om, at der er risiko forbundet med brugen af lægemidlet.
