Kræft skyldes også mutationer uden for generne

Alle kræftformer starter med ændringer i DNA'et, og de seneste 10 år har forskere fundet flere og flere ændringer, som leder til kræft.

Forskere har dog kun undersøgt 1,5 procent af hele vores DNA indtil videre. Det er den del vores DNA, der består af gener. De resterende 98,5 procent af DNA'et kaldes for ikke-kodende DNA, og dem har forskerne ikke gransket endnu.

Nu har en international forskningsgruppe med dansk deltagelse for første gang lavet en systematisk undersøgelse af, om ændringer i form af mutationer i det ikke-kodende DNA også kan føre til kræft; og svaret er: Ja, det kan det.

I et nyt studie, der netop er offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Nature Genetics, viser den internationale forskergruppe, at størstedelen af kræftpatienter har mutationer i både generne, og de områder der ligger uden for generne.

Opdagelsen kan lede til et helt nyt forskningsområde i kampen mod kræft.

»Vi har i meget lang tid ikke haft teknologien til at kigge på den ikke-kodende del af DNA'et i relation til kræft. Derfor har vi ikke vidst, om mutationer her kunne lede til cancer. Det ved vi nu, og det kan vi lære en hel masse om sygdommen af. Det kan måske på længere sigt også lede til bedre diagnoser og behandlinger,« fortæller postdoc Anders Jacobsen fra Københavns Universitets Institut for Bioinformatik og RNA Biologi.

Anders Jacobsen deltog i det nye studie, da han arbejde som postdoc ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York.

Kollega er begejstret

Professor, overlæge og leder af Genomisk Medicin på Rigshospitalet Finn Cilius Nielsen har ikke deltaget i det nye studie, men har læst det og er begejstret.

Han synes, at studiet viser, at det er meget væsentligt at kigge nærmere på de ikke-kodende regioner af vores DNA.

»Det er interessant, og så tyder det alt andet lige på, at vi kan få noget klinisk relevant information ud af de ikke-kodende regioner. Studier som dette kan komme med nogle forklaringer på årsagerne til kræft. Man kan sige, at det på den måde er et nødvendigt studie, som i tillæg er gjort ordentligt,« siger Finn Cilius Nielsen.

Undersøgt 20 forskellige kræftsygdomme

I studiet har forskerne kigget på mutationer i DNA'et hos 800 kræftpatienter med mere end 20 forskellige kræftsygdomme.

Mutationer er i sin enkelthed ændringer forskellige steder i vores DNA, hvor én eller flere af DNA’ets byggesten er byttet ud med andre.

Forskerne sammenlignede DNA i patienternes kræftknuder med DNA fra raskt væv fra de samme patienter. På den måde kunne forskerne finde forskelle mellem de raske og syge celler, der kunne være årsagen til, at kræftknuden var opstået.

Forskerne kiggede dog ikke på mutationer i generne, som så mange andre forskere har gjort førhen. I stedet kiggede forskerne på de regioner i vores DNA, der ligger lige inden og lige efter generne.

Disse regioner består af såkaldt ikke-kodende DNA. Ikke-kodende DNA bliver ikke oversat til proteiner, som generne gør, men de har alligevel en biokemisk funktion, da de regulerer, hvor meget det tilknyttede gen skal udtrykkes. Det vil sige, at regionerne kan fortælle den enkelte celle, at den enten skal tænde eller slukke for genet.

»Ved at lave en statistisk sammenligning mellem de syge og raske celler, i de regioner i DNA’et der ligger lige inden generne, var vi for første gang i stand til at finde mutationer i ikke-kodende DNA, der ser ud til at være den direkte årsag til, at celler udvikler sig til kræft,« forklarer Anders Jacobsen.

Mutation giver kræft uendeligt liv

I studiet fandt forskerne flere forskellige mutationer, som de kunne koble til udviklingen af kræft.

Blandt andet fandt forskerne ud af, at det kan udløse kræft, når der opstår mutationer i en region foran et gen, der kontrollerer længden på telomererne.

Telomerer er groft ridset op den funktion i cellen, der bestemmer, hvor mange gange en celle kan dele sig. Hver gang en celle deler sig, bliver telomererne kortere. Det vil sige, at telomererne efter et vist antal celledelinger er så korte, at cellerne ikke kan dele sig mere.

Men mutationer i regionen inden genet TERT hyperaktiverer genet, så længden på telomererne bliver forlænget i praktisk talt det uendelige. Mutationerne er på den måde med til at sørge for, at cellen kan dele sig igen og igen og få kræftknuden til at vokse.

»Det er jo meget smart, når man er en kræftcelle, der deler sig lynhurtigt. Hvis kræftcellerne var afhængige af den normale længde på telomererne, ville de hurtigt løbe tør for celledelinger, og så ville kræftknuden gå i sig selv. Men med denne mutation i en ikke-kodende del af DNA'et, får kræftcellerne næsten uendeligt liv. Det var spændende, at vi i vores forskning kom frem til et så konkret resultat,« siger Anders Jacobsen.

I deres undersøgelser fandt forskerne mutationer i den ikke-kodende del af genomet foran TERT på tværs af flere forskellige kræfttyper.

»Det er den mest hyppige funktionelle ændring uden for generne på tværs af alle de studerede kræfttyper,« siger Anders Jacobsen.

Mutation gør hudkræft aggressiv

Forskerne fandt også mutationer i det ikke-kodende DNA, som afgør, hvor aggressiv kræftsygdommen er. Denne del af det ikke-kodende DNA ligger før genet SDHD.

Specifikt gjorde mutationerne foran SDHD hudkræft mere aggressiv, og den opdagelse gør, at Anders Jacobsen ser en mulighed i fremtidig diagnose.

»Det kan være et relevant område at kigge nærmere på i henhold til diagnose og behandling af hudkræft. Kan vi screene folk med hudkræft for mutationer i regionen foran det her gen, kan vi måske se, om folk har en meget aggressiv form for hudkræft. Der kan også være behandlingsmuligheder ved at målrette behandlingen mod denne ikke-kodende del af DNA'et,« siger Anders Jacobsen.

Flere studier på vej

Anders Jacobsen er ikke i tvivl om, at vi i den nærmeste fremtid kommer til at se mange flere studier, hvor forskere retter mikroskopet mod de ikke-kodende dele af DNA’et.

»Vores studie viser i hvert fald, at der er noget at komme efter,« siger han.

Specifikt mener Anders Jacobsen, at det er oplagt, at forskere nu skal i gang med at kigge på mutationer i ikke-kodende DNA, der kan relateres til de enkelte kræftformer.

Forskere skal også kigge på meget større grupper af mennesker for at fange de mutationer i ikke-kodende DNA, der er mere sjældne.

Studierne kan ifølge Anders Jacobsen fremover blive et meget vigtigt våben i kampen mod kræft.

»Med flere studier af mutationer i ikke-kodende DNA, der leder til kræft, og undersøgelser af hvad mutationerne præcis gør, kan vi få et meget bedre indblik i, hvad der sker i cellerne, når kræft opstår. Det kan man lære en masse om sygdommen af, og man kan også håbe på, at det på sigt leder til nye behandlingsmuligheder. Det er dog for tidligt at afgøre, om det så også kommer til at ske,« fortæller Anders Jacobsen.

Overlæge Finn Cilius Nielsen fra Rigshospitalet er helt enig i, at der er behov for flere studier på området, og han mener også, at de næsten kommer helt af sig selv.

»Selvfølgelig skal vi have flere studier af den her slags, men det mener jeg også kommer helt naturligt. Inden for de næste 10 til 15 år vil vi kunne helgenomsekventere hurtigt og billigt, og så vil vi helt naturligt kigge på mutationer i hele genomet frem for kun i generne. Det vil give os en meget bedre mekanistisk forståelse af, hvad der sker, når kræft udvikler sig,« siger Finn Cilius Nielsen.