HIV, bananfluer og slangegift rummer nye våben til kampen mod alvorlige sygdomme

HIV, bananfluer og slangegift er ikke ord, man typisk forbinder positivt med lægekunst, forskning og medicin. Alligevel er de alle vigtige elementer i udviklingen af nye lægemidler mod alvorlige sygdomme såsom kræft, infektioner og genetiske sygdomme.

Mange sygdomme behandles ved, at man får et lægemiddel, som navigerer frem til det sygdomsramte sted i kroppen og bekæmper lidelsen.

Det aktive stof – altså det molekyle i medicinen, der har den terapeutiske virkning – udgør dog kun en lille del af det samlede lægemiddel. Lægemidlet er også afhængig af hjælpestoffer med hver sin funktion, der til sammen opnår den helbredende effekt.

Forskere fra medicinalindustrien kæmper en daglig kamp for at balancere effekt, sikkerhed og kvalitet for både lægemidlets aktive stof og hjælpestoffer. Det er netop hjælpestofferne, vi her skal beskæftige os med.

For her er der en spændende udvikling i gang, hvor man ved hjælp af hjælpestoffer kan bane vejen for det aktive stof og derved behandle steder i kroppen, det ellers kan være svært at nå frem til.

Upræcise lægemidler kræver høje doser

I de senere år er medicinalvirksomhederne gået over til at beskæftige sig med biologiske molekyler – såsom proteiner, antistoffer og genbehandlinger.

Disse biologiske molekyler deler mange egenskaber, blandt andet at de er langt mere potente end de stoffer, vi kender fra en typisk medicinsk behandling såsom penicillin. Langt de fleste kender insulin som et livsnødvendigt medikament for folk med sukkersyge, men derudover findes mange andre eksempler på biologiske lægemidler, der allerede findes på markedet.

• Ciclosporin bruges ved organtransplantationer og forskellige gigtsygdomme,
• octreotid bruges ved blødninger i mave-tarmkanallen,
• og antistoffer kan bruges ved et væld af sygdomme som f.eks. knogleskørhed og kræft.

En ulempe ved molekylerne er, at deres molekyle-struktur ikke er egnet til at passere mange af de barrierer, som kroppen opretholder for at holde fremmede organismer ude.

Det medfører, at over 95 procent af lægemidlet kan gå tabt, før det når det endelige mål. Da lægemidlerne ofte er over tusinde gange mere potente, end for eksempel det aktive stof i penicillin eller panodiler, kan en effekt dog stadig opnås, men siden mængden af lægemidlet skal tilpasses til det store tab kan patienterne risikere bivirkninger.

Denne situation er ikke optimal for en sikker medicinsk behandling, men via forskning på celleniveau har man fundet frem til en særlig gruppe biologiske molekyler, der kan bære det aktive stof direkte til det sted i cellen, det skal virke. Derved kan man undgå overdosering og mindske risikoen for bivirkninger.

Der er dog lang vej, fra forskning i en petriskål og til et biologisk hjælpestof må optræde i et lægemiddel, og på nuværende tidspunkt indgår molekylerne ikke i produkter, der er på markedet. Men med udvikling inden for både fremstilling og karakterisering af biologiske molekyler er der håb for, at medicinalindustrien kan anvende dem inden for en overskuelig årrække.

Tat-proteinet kan bryde ind i cellen

Et af de værktøjer, der anvendes i forbindelse med lægeudvikling, er at undersøge bakterier og vira for, hvordan de virker i kroppen.

I slutningen af 1980’erne rasede HIV-epidemien over store dele af verden, og det var her, at forskere fra Johns Hopkins Universitet i Baltimore under et studie af HIV-1 virusset, der står for cirka 95 procent af alle HIV-infektioner, opdagede en helt særlig mekanisme.

Tat-proteinet, et fragment af det samlede HIV-1 virus, bar en hovedrolle i, hvordan virusset kunne bevæge sig over cellernes beskyttende membran og ramme cellernes DNA, der ellers er gemt væk i cellernes kerne.

Da proteiner normalt ikke kan bevæge sig over cellernes membraner, var dette en yderst overraskende opdagelse. Det satte gang i en verdensomspændende undersøgelse af Tat-proteinet, og hvilke strukturelle egenskaber det besad, der tillod det at navigere hen over cellernes membran.

Kan Tats egenskaber bruges i lægemidler?

Proteiner er særlige molekyler, der består af en lang kæde af sammensiddende aminosyrer. Aminosyrer er små byggeklodser, der anvendes til at opbygge en lang række af de vigtigste kemikalier, der bruges i kroppen.

Hver aminosyre har særlige egenskaber, og der skal typisk halvtreds aminosyrer til at danne et protein, selvom nogle proteiner består af flere tusinde aminosyrer. Til sammen er de bestemmende for, hvad proteinet kan bruges til.

Forskerne mente, at ved at undersøge Tat-proteinet nærmere, kunne det være, at man kunne bruge det imod virusset, eller bruge Tat i behandlingsøjemed til andre sygdomme.

Tanken var, at kun en lille del af proteinet var ansvarligt for Tat-proteinets evne til at trænge over cellemembranen, og at denne del kunne bruges som hjælpestof til at hjælpe lægemidler ind i cellerne, frem for det dødelige HIV-1 virus.

Gennembrydende protein fra bananfluen

Der skulle dog gå næsten 10 år, før franske forskere slog fuldgyldigt fast, at en række af 13 sammensiddende aminosyrer udgjorde det peptid, der var afgørende for proteinets evne til at bevæge sig over cellemembraner.

Et peptid er, ligesom et protein, et molekyle, der består af en kæde af aminosyrer, men hvor et protein typisk består af hundredevis af aminosyrer i en kæde, består peptider sjældent af mere end fyrre aminosyrer. Et protein kan derfor siges at være opbygget af mange peptidkæder, der så er opbygget af mange aminosyrer.

I mellemtiden havde andre franske forskere undersøgt et protein isoleret fra bananfluen, der ligesom Tat-proteinet besad de nødvendige egenskaber for at bevæge sig ind i en celle og påvirke cellen indefra.

Her fandt man også ud af, at en lille peptid-sekvens, var afgørende for at proteinet kunne fungere. Forskellen på Tat-peptidet og det nye peptid ved navn penetratin var, at når penetratin mødte cellernes membran tog det form som en cylinder, der ligesom en magnet havde forskellige ladninger i hver side.

Da Tat-peptidet kun havde en ladning, positiv, tænkte man, at penetratin måtte virke på en anden måde end Tat, og at det derfor måske havde andre anvendelsesmuligheder.

Peptider bærer det aktive stof frem til målet

Begge peptider – altså Tat og penetratin – danner grundlaget for peptidklassen ’celle-penetrerende peptider’, hvis funktion netop er at bevæge sig ind over cellemembranen (penetrere) og medbringe et partnermolekyle, der under normale betingelser ikke ville kunne bevæge sig ind i cellen.

Partnermolekylet er et aktivt stof, der kan udøve en helbredende effekt efter at være kommet ind i cellen. En ret genial anordning, hvor hjælpe-peptiderne bringer det aktive, helbredende stof hen, hvor det ikke kunne komme på egen hånd.

Sidenhen er adskillige celle-penetrerende peptider blevet identificeret fra både naturlige kilder, syntetisk fremstillede eller en blanding af de to. Dem har man så parret med et utal af terapeutiske molekyler, der kan bekæmpe sygdommen, når peptiderne har båret det ind i cellen.

Peptider med helbredende virkning

Man har også opdaget celle-penetrerende peptider, der også har en terapeutisk effekt såsom særligt effektive antibiotika til alvorlige infektioner, der kan ramme de bakterier, der gemmer sig fra immunsystemet i kroppens egne celler.

Et andet interessant eksempel på et peptid med en terapeutisk virkning er crotamin, som forskere fra Sao Paolos Universitet isolerede fra giften fra den sydamerikanske klapperslange.

Crotamin bliver brugt både til at lokalisere tumorceller og til at ramme de energiproducerende mitokondrier i tumorceller og har derved potentiale som kræftbehandling.

Laboratorietests lover godt

I dag er langt de fleste celle-penetrerende peptider, der undersøges, positivt ladede som Tat-peptidet, cylinderformede som penetratin eller en blanding af de to, og kun en lille portion er enten neutrale eller negativt ladede.

Noget kunne altså tyde på, at form og ladning betyder meget, for om et celle-penetrerende peptid har en god virkning.

Alle har vist lovende egenskaber i den tidlige udvikling af medicin, der primært foregår i en petriskål eller ved hjælp af studier i dyr. Især Tat-peptidet har været brugt i forbindelse med komplekse behandlinger såsom cancerbehandling, genterapi og hjernemedicinering, imens penetratin primært er blevet kædet sammen med behandling af sukkersyge.

Det bemærkelsesværdige ved dette er netop forskellen i sygdomme. Tat bliver primært valgt til at hjælpe lægemidler til injektion med at navigere igennem blodbanen for at finde bestemte celler og ramme dem præcist.

Penetratin bliver derimod brugt til at hjælpe lægemidler, der er taget oralt, såsom tabletter, over den barriere, der er i tyndtarmen. Herefter skal lægemidlet selv navigere frem til stedet, hvor det skal virke i kroppen.

Selvom disse to peptider primært bliver valgt som hjælpestoffer til den ene eller anden form for lægemidler, kan de dog begge benyttes til begge dele.

At vi efterhånden har så bred en vifte af brugbare ’hjælpe-peptider’ betyder, at parringen med de aktive stoffer bliver lettere.

Derfor har celle-penetrerende peptider givet forskere nye værktøjer til at behandle sygdomme, der opstår i svært tilgængelige områder i kroppen.

Studier skal bane vejen for peptid-behandling

På trods af ellers lovende resultater er der på nuværende tidspunkt ingen lægemidler på hverken det danske eller globale marked, hvori et celle-penetrerende peptid indgår.

Forklaringen på det er, at forskningsfeltet er relativt ungt, og at medicinalindustrien derfor ikke har nået at introducere peptiderne i kliniske forsøg, der typisk tager over 10 år, før et produkt når markedet.

Derudover har man endnu ikke effektive måder at fremstille store nok mængder af biologiske stoffer såsom peptider, til at det rent økonomisk kan svare sig at producere andet end aktive stoffer på stor skala.

For selvom peptiderne er mere potente, end hvad man ellers har til rådighed, skal der stadig en større dosis til end af det aktive stof.

Derfor foregår meget af arbejdet med celle-penetrerende peptider stadig i petriskåle på universiteter og medicinalvirksomheder rundt omkring i verden. Men kliniske studier, der inkorporerer celle-penetrerende peptider, er langsomt ved at komme frem indenfor blandt andet kræft, hjerteanfald og smerter.

LÆS OGSÅ: Lægemidler skabes ved at finde 'molekylet i høstakken'