Forskere finder 13 genetiske superhelte

Det begyndte med en 55-årig kvinde, som burde være død for længst.

Kvinden bar mutationer for cystisk fibrose, der normalt betyder, at slimet i luftvejene ikke virker, og man er et let offer for livstruende infektioner. Men kvinden havde ingen symptomer på sygdommen.

Et andet sprællevende genetisk mysterium var en 45-årig mand med mutationer for den alvorlige nervelidelse Louis-Bar Syndrom, hvor en tidlig død er almindelig.

De to patienter gav ideen til The Resilience Project, som blev lanceret i 2014 med en helt unik vision om at vende forskernes hidtidige jagt efter sygdoms-mutationer på hovedet og i stedet lede efter mutationer, der gør os raske.

Forskernes håb var at finde sjældne ’genetiske superhelte’ med genvarianter, som kan vise vejen til at kurere i dag uhelbredelige sygdomme.

Nye fund giver anledning til glæde og frustrationer

Nu fremlægger forskerne så resultaterne af en kolossal eftersøgning blandt næsten 600.000 raske voksnes arvematerialer i det videnskabelige tidsskrift Nature Biotechnology, og fundene er på én gang opmuntrende og frustrerende.

»Jeg er meget begejstret og samtidig ekstremt frustreret,« siger biologen Stephen Friend, præsident for Sage Bionetwork i Seattle, adjungeret professor ved Lunds Universitet og en af studiets ledere.

Hans glæde går på, at det er lykkedes at finde 13 genetiske superhelte, men frustrationerne går på, at mangler i data-erklæringerne om ’informeret samtykke’ ikke giver forskerne lov til at opsøge individerne og studere faktorerne nærmere.

»Det er ligesom at tage papiret af pakken og ikke kunne åbne låget indenunder,« siger Friend. Det vender vi tilbage til senere i artiklen.

Danske forskere er imponerede

»Der er ingen tvivl om, at det her er vigtigt,« siger professor Lars Bolund ved Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet, om de nye resultater.

»Det er en vældig ambitiøs og god artikel, fordi de er superkritiske og filtrerer så stærkt, at de går fra tusindvis af kandidater til bare 13. Men som de selv siger, er det et kæmpe problem, at de ikke kan gå tilbage til de personer og studere dem nærmere.«

Studiet kommer bare en måned efter, at et andet studie fandt en pakistansk ’superhelte’-mor, som mangler et gen, man normalt anser som essentielt for at få børn.

Det nye studie følger den samme tankegang, bare i meget stor skala.

»Det er spændende at man nu kan lave sådan nogle megastudier, fordi når du har så store mængder data, kan du begynde at lede efter ting, som er meget sjældne,« siger professor Niels Tommerup, direktør for Wilhelm Johannsen Centret ved Københavns Universitet, der forsker i at finde hidtil ukendte sygdomsfremkaldende gener i det menneskelige genom.

Også forskningsdirektør og professor Søren Brunak ved Center for Proteinforskning på Københavns Universitet synes, det er en spændende udvikling.

»Den gamle ide om, at et bestemt gen svarede til en bestemt egenskab, er død, man skal se på generne som et symfoniorkester, hvor det er det samlede billede, der er interessant og funktionelt,« siger Brunak.

»Jeg ser det som et meget vægtigt argument for at se på hel-genomkortlægninger i større stil indenfor klinisk diagnostik og for at udforske, hvordan gener interagerer og er afhængige af hinanden.«

Studiet fokuserer på 163 uhelbredelige sygdomme

Det enorme studie med helt præcist 589.306 individer skulle egentlig ’bare’ have ledt efter genetiske superhelte i 20-25.000 individer.

»Men det viste sig, at folk allerede havde en masse data fra andre projekter, og da vi fortalte om det her, var de enormt begejstrede og ville gerne dele med os. Så sagde vi: Hvorfor ikke kortlægge en halv million?,« siger Stephen Friend.

Forskerne samlede en pulje data fra 12 andre projekter, bl.a. fra grupper i Kina, Finland og USA. Firmaet 23andme var den største bidragyder med data fra ikke mindre 400.000 individer.

Det er ikke komplette genomer, som er kortlagt, men millioner af DNA-markører, hvor nogle er associeret med sygdomme.

Forskerne finkæmmede så de 589.306 individers genom-data for et lille udvalg af varianter, knyttet til 163 alvorlige arvelige sygdomme.

Alle varianter repræsenterer mutationer, der menes at give sygdommen hos alle, der har mutationerne, og de fokuserer på sygdomme, der slår ud i barndommen.

Med andre ord er forskerne på jagt efter meget ekstreme tilfælde, som egentlig ikke burde være til stede i data-sættet, fordi alle data kom fra raske voksne.

Forskerne lavede skrap filtrering til 13 individer

Da analyserne kom ind, tabte Friend og kolleger kæben på gulvet, for de fandt mange superhelte - rigtig mange:

15.597 raske individer, som bar på mutationer, som, man vidste, var knyttet til de 163 arvelige sygdomme.

»Wow, det var mange tænkte vi, men samtidig ved vi, at forskere ofte er lidt optimistiske‚« siger Friend.

Derfor gennemgik han og kollegerne en serie ekstremt skrappe kvalitetskrav, der filtrerede næsten alle fra og kun lod 303 superhelte slippe igennem.

Disse blev derpå manuelt nærstuderet for fejl af eksperter, lige fra bioinformatikere til læger, som filtrerede dem yderligere ned til 13 tilsyneladende raske individer med i alt 8 forskellige sjældne, alvorlige sygdomme (se faktaboks til højre).

Evolutionen er meget klogere end os

De færreste er sygdomme, man har hørt om, fordi de er så sjældne, men sygdommene i sig selv er ikke den vigtigste pointe.

Det vigtigste er, at forskerne nu viser, at det kan lade sig gøre - at de ’genetiske helte’ faktisk findes, og at der blandt almindelige, raske mennesker gemmer sig hemmeligheder, der potentielt kan redde syge.

»Der har gennem årtier været et stort og fantastisk arbejde, som har kortlagt de genetiske årsager til tusinder af arvelige sygdomme. Men ironisk nok har udbyttet i form af behandlinger været lavt, fordi - indser vi i dag - at det at finde årsagen til en sygdom ikke nødvendigvis viser, hvordan man forhindrer den,« siger Stephen Friend.

»Det her viser, at vi har redskaberne til at lede efter nye behandlinger ved at studere de raske og ikke bare de syge.«

Ekspert i genomanalyser professor Eric Schadt ved Icahn School of Medicine i New York og medleder af The Resilience Project peger på, at vi skal være ydmyge overfor vores egen biologis formåen.

»Evolutionen har gennem millioner af år skabt mange flere beskyttende mekanismer, end vi forstår i dag. Det at afdække de indviklede mekanismer i vores genomer vil i sidste ende afsløre beskyttende elementer, vi ikke engang har forestillet os endnu,« siger Eric Schadt.

Der skal samtykke til fra forsøgsdeltagerne

Det interessante er jo så, hvorfor de 13 ikke er blevet syge, og hvad præcis der gør dem modstandsdygtige.

Men det er desværre her festen stopper, fordi forskerne ikke kan kontakte de 13 genetiske superhelte, hvilket grundlæggende skyldes, at disse data om dem er blevet samlet ind til et andet formål, og der derfor ikke foreligger den erklæring om informeret samtykke, man har brug for.

»Det er ekstremt vigtigt, at man kan gå tilbage og kontakte dem. De mangler alle de der valideringstrin - måske er de ikke helt resistente, men har mikrosymptomer, eller de kan være genetiske mosaikker,« siger Niels Tommerup.

Genetiske mosaikker er folk med lidt forskellige genomer forskellige steder i kroppen - så hvis f.eks. sygdomsmutationerne kun findes i organer, som ikke påvirkes af sygdommene, kan det forklare de tilsyneladende 'superhelte'.

Men er studiet så helt forkert?

Det her viser, at vi har redskaberne til at lede efter nye behandlinger ved at studere de raske og ikke bare de syge.

Stephen Friend, adjungeret professor ved Lund Universitet og en af studiets ledere

»Det tror jeg nu ikke. Det overbeviser i hvert fald mig, at de har fundet sådan nogle 'superheroes'. Det viser, at de findes, men der er behov for andre studier for at komme videre,« siger Lars Bolund.

Den gode nyhed er så, at forskningsgrupper overalt i verden er i fuld gang med at kortlægge arvematerialer, så ny data er på vej, om end studiet også viser, at superheltene er så sjældne, at man vil skulle undersøge data fra mange millioner mennesker.

Det betyder en stor og tung organisatorisk procedure at informere folk og få tilladelse på tværs af lande og myndigheder, fordi genetiske undersøgelser altid bærer nogle ret komplekse etiske overvejelser med sig.

Danmark kan vise vejen ved at kortlægge de døde

Men her siger Lars Bolund, at vi i Danmark måske har nogle helt særlige forudsætninger, der kan knække den nød.

»Det ville være interessant, hvis Danmark kunne være med på det her,« siger Lars Bolund.

»Vi har jo rigtig god klinisk genetik i forhold til mange andre lande, og desuden har vi gode kliniske diagnostiske data, biobanker osv.«

Han peger på en helt ny idé om at kortlægge DNA fra alle afdøde i Danmark, som netop er blevet præsenteret af forskere ved Statens Serum Institut.

»Så kommer man uden om problemet med informeret samtykke, fordi vedkommende allerede er død og sådan set kan være ligeglad,« siger Bolund.

Evolutionen har gennem millioner af år skabt mange flere beskyttende mekanismer, end vi forstår i dag. Det at afdække de indviklede mekanismer i vores genomer vil i sidste ende afsløre beskyttende elementer, vi ikke engang har forestillet os endnu.

Professor Eric Schadt, Icahn School of Medicine, New York, og medleder af The Resilience Project

Med sådan et projekt vil forskerne kunne få genom-data fra cirka 50.000 danskere om året, og betyder desuden, at man vil kunne opdage individer, der er døde i en høj alder, men genetisk set burde have været syge siden barndommen.

»Det er præcis sådan noget, jeg drømmer om vil ske,« siger Stephen Friend.

»Hvis det her studie får forskere i Danmark eller andre velorganiserede lande til at sige ’aha, det ser lovende ud, men vi kan lave det rigtige projekt’, ville det være fantastisk.«

Den kompenserende effekt skal kopieres af medicin

Når og hvis forskerne faktisk identificerer mutationer, der giver modstandsdygtighed, kan man forestille sig at kunne kopiere den kompenserende effekt med medicin.

Generne giver opskriften på proteiner i cellen, og vi ved i dag, at proteinerne ikke arbejde alene, men er tæt forbundne med mange andre proteiner.

Derfor forestiller forskerne sig, at det, der sker i cellerne hos de genetiske superhelte, er, at en fejl i et protein, som normalt giver udslag i sygdom, kompenseres af en anden mutationer i et af de proteiner, det arbejder sammen med.

»De fleste tænker på mutationer, som noget negativt, men mutationer kan være gavnlige,« siger Friend.

Med andre ord kan en ny mutation rette op på en tidligere fejl.

Det lovende ved det er, at man dermed kommer ind på medicinalforskernes hjemmebane - man er nemlig i dag rigtig god til at producere små molekyler, som ødelægger eller hæmmer proteiner, mens branchen omvendt har meget vanskeligt ved at producere molekyler, der erstatter eller genopbygger tabte funktioner.

Så ved at vende fokus fra de syge til de raske kan Friend og kolleger ikke bare finde faktorer, som giver modstandsdygtighed, men faktisk lægge bolden lige til rette for, at medicinalindustriens forskere kan sende den i kassen.