Du kender sikkert det stereotypiske mareridt, hvor du skal skynde dig for at nå noget vigtigt, men selv om du gør alt, hvad du kan, er kroppen træg, og du kommer stort set ingen vegne.
Det er, som om kroppen befinder sig i en tyk, sej væske, som hindrer nævneværdig bevægelse.
På samme måde har svært deprimerede ikke kontrol med deres mentale tilstand. Men sygdommen strækker sig langt videre end det mentale.
I min forskning har jeg undersøgt, hvordan man kan bruge matematiske modeller til at blive bedre til at opdage den meget komplekse og alvorlige sygdom, som depression er.
\ Om Forskerzonen
Denne artikel er en del af Videnskab.dk’s Forskerzonen, hvor forskerne selv formidler deres forskning, viden og holdninger til et bredt publikum – med hjælp fra redaktionen.
Forskerzonen bliver udgivet takket være støtte fra Lundbeckfonden. Forskerzonens redaktion prioriterer indholdet og styrer de redaktionelle processer, uafhængigt af Lundbeckfonden. Læs mere om Forskerzonens mål, visioner og retningslinjer her.
Depression er alvorligt og udbredt – men fejldiagnosticeres ofte
Omkring 20 procent af alle mennesker i den vestlige verden vil opleve alvorlig depression mindst én gang i løbet af deres liv.
Sygdommen har store sociale følger, herunder adfærds-, søvn- og spiserelaterede.
Depression udgør også en voldsom belastning af de ramtes familie og venner. Den menes også at være en hovedårsag til andre alvorlige sygdomme og er meget omkostningsfuldt for samfundet.
Ifølge netdoktor.dk bliver omkring en femtedel af alle danskere ramt af en svær depression i løbet af deres liv, og endnu flere oplever mildere former for depression. På en tilfældig dag vil mellem 100.000 og 200.000 danskere have en depression.
Depression er en meget kompleks sygdom og består af et helt spektrum af forskelligartede varianter.
På grund af mangel på en klar definition af sygdommen, årsagerne til den og dens kobling til andre sygdomme, såsom diabetes og hjerte-kredsløbssygdomme, anslår psykiatere, at der er en fejldiagnosticering på mindst 30 procent.
Matematisk modellering kan forbedre depressionsdiagnoser
Psykiatere benytter forskellige metoder til at diagnosticere depression.
En af de mest brugte er Carroll Depression Scales, hvor patienter stilles 25 spørgsmål og på hvert svar scorer fra 0 til 4.
Udfra summen af disse tal – samt en subjektiv vurdering af patientens umiddelbare tilstand under en samtale – får patienten en diagnose.
Grundlæggende antager man, at enten serotonin-genoptagelsen i hjernen eller mængden af stresshormonet kortisol i blodet er relateret til depression.
Førstnævnte hypotese er den farmaceutiske industris kandidat og er kendt fra ’lykkepiller’, mens sidstnævnte nok er mest fremherskende hos uafhængige universitetsforskere.
I min forskning med matematiske modeller har jeg forfulgt hypotesen om, at kortisol er relateret til depression. Både for lidt og for meget kortisol kan, ifølge hypotesen, relateres til depression.
Forskere forbinder depression med kortisol
Kortisol-niveauet i blodet er reguleret gennem et koblet hormonalt system, den såkaldte HPA-akse.
HPA-aksen består af kirtlerne hypothalamus, hypofysen og binyrebakken, som hver især udskiller hormonerne CRH, ACTH og kortisol (se figur).
I 2013 foreslog jeg en ny diagnosticeringsmetode for to typer af depression; høj-kortisol-deprimerede og lav-kortisol-deprimerede.
Metoden, der bygger på det såkaldte O-indeks, viste en overbevisende sammenhæng mellem dette indeks og den klassiske diagnosemetode med de 25 spørgsmål (Carroll Depression Scales) på et forsøg med patienter.
I O-indekset kigger man på, hvor meget patienternes kortisol- og ACTH-niveau i blodet – målt over 24 timer – afviger fra en kontrolgruppe.
Ved hjælp af en matematisk model og målinger af de to typer hormon i blodet kan man beregne sig frem til at tal – en biomarkør – der med stor sandsynlighed afgør, om man tilhører gruppen af høj- eller lavkortisol-deprimerede eller kontrolgruppen af raske.
O-indekset er mere brugbart til at diagnosticere depression
En af pointerne med O-indekset er, at det er to-dimensionelt, hvilket er en af forklaringerne på, at der gik lang tid, før nogen fandt på det.
Tidligere havde man forsøgt sig med en-dimensionelle mål, men fordi der er rigtig mange typer af depression og dermed stor variation i befolkningen, er de ubrugelige til at diagnosticere.
Det er netop dette problem, man kan komme udenom ved at gå en dimension op.
Et øget O-indeks kan skyldes en øget kortisol udskillelse og uændret eller øget ACTH-udskillelse eller omvendt.
Dermed kan en produktion af det ene hormon modvirkes af en tilsvarende reducering af det andet hormon.
Man kan sige, at de to hormoner kan afbalancere hinanden eller forstærke hinanden med depression til følge.
Måling af det ene hormon er i sig selv utilstrækkeligt for at finde ud af, om en person er deprimeret; det er nødvendigt at måle begge hormoner.
Dette var en ny og videnskabelig afgørende opdagelse.
\ Det matematiske mikroskop
’Det matematiske mikroskop’ har længe været dyrket og udviklet på Roskilde Universitet, hvor Mathematical Health and Disease Modeling er et indsatsområde.
Området har blandt andet givet anledning til et stort antal spændende studenterprojekter, som kan findes her. Se også hjemmesiden om matematisk modellering af blodcancer på Roskilde Universitet.
I sommeren 2019 startede den nye og unikke uddannelse Mathematical Biosciences, hvor bl.a. dette tværfaglige felt bliver specielt dyrket.
Matematisk modellering kan forbedre behandlingen af depression
Klassisk behandles depression ved samtaleterapi suppleret med medicin.
Mens antidepressiv medicin (’lykkepiller’) kan medvirke til, at patienten kommer indenfor ’terapeutisk rækkevidde’, anser mange samtaleterapien for den del af behandlingen, der kan helbredende den deprimerede.
Gennem terapien kan patienter bringes i en tilstand, hvor de kan leve med og delvist forebygge og kontrollere deres symptomer, hvorved den egentlige depressive tilstand i vidt omfang kan undgås.
Men en nærmere forståelse af sygdommens processer kan måske hjælpe til differentierende og forbedrende behandlingsformer.
Årsag og virkning er vigtigt at få viden om
Det tidligere nævnte O-indeks er en statistisk model, som ikke siger noget om årsag og virkning.
Netop årsag og virkning er vigtig for at øge forståelsen af sygdommens udvikling og behandlingsmuligheder.
II 2014 lavede vi en model med årsag og virkning indbygget, hvilket kaldes en mekanisme-baseret matematisk model. Modellen er baseret på de underliggende fysiologiske mekanismer.
Modellen sammenholdt med data peger på tre mekanismer, der varierer mellem de tre grupper (kontrolgruppen, lav-kortisol-deprimerede og høj-kortisol-deprimerede) og dermed karakteriserer disse grupper.
Denne viden kan benyttes til at udvikle fremtidige behandlingsmetoder og medicin.
Modellen udpeger altså på tre mekanismer i HPA-aksen, som afgørende for høj- og lavkortisol depression.
Dermed havde man for første gang en naturvidenskabelig metode til at måle depression og til at udpege den fysiologi som er årsagen.
Modellen kan ikke kun bruges i forhold til depression. I vores forskningsartikel findes der eksempelvis en variant af modellen, hvor HPA-aksen er koblet til immunsystemets respons i forbindelse med en infektion (bakterie, virus, eller kronisk inflammation).
Det matematiske mikroskop
Resultatet lyder måske lidt indviklet, men det korte af det lange er, at den mekanisme-baserede model sammenholdt med data giver indsigt i, hvilke mekanismer der varierer (statistisk signifikant) mellem de tre grupper (kontrol, lav- og høj kortisol).
Metoden er universal og er med succes blevet benyttet på andre sygdomme såsom diabetes, blodkredsløbssygedomme og cancer af forskere og studerende på Roskilde Universitet.
Derfor har vi også givet metoden den internationale betegnelse ’the mathematical microscope’. Det matematiske mikroskop er en slagkraftig metode, men der kræves en del matematiske og tværfaglige kompetencer for at kunne håndtere metoden.
Populært sagt, gør det matematiske mikroskop det usynlige synligt og gør det ellers utilgængelige tilgængeligt!
Det gør os i stand til at identificere sammenhænge, som ellers er skjulte.
Og dermed kan matematikken bruges til at pege på de dysfunktionelle mekanismer, der er årsagen til depression og dermed fortælle læger og medicinalindustrien, hvad de bør fokusere på i forbindelse med udvikling af ny medicin og behandlingsmetoder.
\ Kilder
- Johnny T. Ottesens profil (RUC)
- 'Etiology and Diagnosis of Major Depression - A Novel Quantitative Approach', Open Journal of Endocrine and Metabolic Diseases (2013)
- 'The Mathematical Microscope - Making the inaccessible accessible', Systems Biology (2011)
- 'Patient-specific modeling of the neuroendocrine HPA-axis and its relation to depression: Ultradian and circadian oscillations', ´Mathematical Biosciences (2014)
- 'The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010', European Neuropsychopharmacology (2011)
- 'The World Health Report', WHO (2001)
- 'A comparison of melancholic and nonmelancholic recurring major depression in Han Chinese women', Depression and Anxiety (2012)
- 'Strategies to Reduce Misdiagnosis of Bipolar Depression', Psychiatric Services (2001)
- 'Bifurcation analysis of an existing mathematical model reveals novel treatment strategies and suggests potential cure for type 1 diabetes', Mathematical Medicine and Biology: A Journal of the IMA (2014)
- 'Development of Patient Specific Cardiovascular Models Predicting Dynamics in Response to Orthostatic Stress Challenges', Mathematical Modeling and Validation in Physiology (2013)
- 'Mathematical modelling as a proof of concept for MPNs as a human inflammation model for cancer development', PLoS ONE (2017)
