Forskere afslører kræftsvulsters svagheder

Kræftsvulsten hos en patient, der har været igennem alle former for dokumenteret behandling, kan umiddelbart virke usårlig.

Men som Superman, der må give fortabt for kryptonit, har nogle af disse tumorer alligevel svagheder. Og det er netop sådanne, forskerne på Fase 1-enheden på Rigshospitalet leder efter.

I et projekt med næsten 500 kræftpatienter bliver den enkelte tumor nærstuderet for genetiske mutationer, som kan give nye angrebspunkter for behandling.

»Vi giver en behandling til de patienter, der ikke længere er behandlingsmuligheder til. På en fase 1-enhed som vores har vi mulighed for at afprøve nye muligheder, som ikke har været anvendt på mennesker før,« fortæller læge og ph.d.-studerende Ida Elisabeth Viller Tuxen, der er tilknyttet Fase 1-enheden, hvor man tester medicin eller behandling på mennesker for første gang. Enheden ligger under Onkologisk Afdeling på Rigshospitalet.

Du kan læse mere om, hvad et fase 1-forsøg er i artiklen ’Hvad sker der i fase 1 i et medicinsk forsøg?’

Gener giver nye angrebsmuligheder

Projektet startede i slutningen af 2013, og allerede i 2014 kunne fase 1-forskerne fremlægge de første foreløbige resultater. For de første 30 patienter, som fik lavet en genomisk profil af deres tumor, var det muligt at definere et behandlingstarget – altså et angrebspunkt – hos 15 patienter, som dermed potentielt ville kunne behandles. Behandles, ikke helbredes. Det vender vi tilbage til.

»Normalt ville patienterne få en tilfældig fase-1 behandling. Nu laver vi en genomisk profil på deres tumor og kan derfor placere dem i det forsøg, deres profil passer bedst til. Patienterne har således mulighed for enten at modtage en matchet fase 1-behandling eller et lægemiddel godkendt til en anden type kræft, som de kan få off-label,« siger Ida Tuxen.

At et lægemiddel gives ’off label’ betyder, at det bliver givet til en sygdom, patientgruppe, aldersgruppe eller i en dosis, som det ikke ifølge etiketten er beregnet til.

Fortsat meget positive resultater

Nu er projektet, som går under navnet CoPPO (Copenhagen prospective personalized oncology), snart oppe på de 500 patienter, der fra begyndelsen har været målet. Resultaterne ser fortsat meget positive ud. Omkring 20 procent af de patienter, der sættes i behandling på baggrund af den genomiske profil, opnår et respons i form af formindskelse af tumoren. 26 procent oplever, at sygdommen stabiliseres.

Resultaterne fremlægges på den anerkendte kræftkonference, ESMO, i dag, søndag 9. oktober 2016.

»Normalt når man giver fase 1-behandlinger, har man en responsrate på 5-10 procent. Her har vi en respons på knap 20 procent. Det er vi ganske tilfredse med,« siger Ida Tuxen.

Resultaterne fra et lignende fransk forsøg er for nylig blevet fremlagt på en anden international konference. Her var den såkaldte ’progressionsfri overlevelse’ – den tid, patienterne overlever, uden at sygdommen udvikler sig – ligeledes forbedret markant. 33 procent af de patienter, der blev behandlet i det franske studie ved navn MOSCATO-01 – havde en forbedret progressionsfri overlevelse.

Ny måde at lave kliniske forsøg

Traditionelt set er målet ved et fase 1-forsøg at finde frem til den optimale dosis og registrere toxicitet – altså giftighed - for et nyt, eksperimentelt lægemiddel. Som illustreret i grafikken herunder kom lægemidlet dermed først, patientens reaktion bagefter. Kun et begrænset antal patienter fik gavn af behandlingen.

Ved at indføre den genomiske kortlægning forud for de tidlige kliniske forsøg og derudfra lave målrettet molekylær behandling, opnår man et bedre resultat for patienten, bedre fase 1-forsøg og dermed en hurtigere udvikling af nye lægemidler, mener Ida Tuxen.

»Det er en ny måde at screene til fase 1-forsøgene og en ny måde at lave forsøgene på. Det giver nogle unikke muligheder for fremtiden,« siger hun og tilføjer: »Vi håber, at det også er en måde at få speedet op for godkendelse af nye lægemidler.«

En stor stigning i patienternes overlevelse

Hvert år henvises godt 300 patienter fra hele landet til Rigshospitalets fase 1-enhed. De kommer blandt andet fra Molekylær Medicinsk afdeling (MOMA) på Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet, hvor man også arbejder med at sekventere patienternes tumorer, finde relevante mutationer og på den baggrund vælge lægemidler til den enkelte.

Den eksperimentelle del med nye, ikke-godkendte lægemidler overlader man dog til forskerne på Rigshospitalet, fortæller MOMA-professor Torben Ørntoft.

»Der er i dag opbygget meget stor molekylær medicinsk viden om gener, som man kan anvende til at udvælge og fravælge lægemidler til behandling. Der sker rigtig meget på det her område nu,« siger han og fortsætter:

»På Rigshospitalets enhed prøver man behandlinger af på patienter, som er meget syge og måske har 2-3 måneder tilbage at leve i, og så forlænger man i nogle tilfælde deres liv med et halvt eller et helt år. På den måde er det en stor stigning i overlevelse. Der findes adskillige succeshistorier af den slags.«

Hype om skræddersyet behandling

Da forskerne på Rigshospitalet satte gang i deres projekt i sin tid var feltet ret nyt. De targeterede (skræddersyede, red.) behandlinger var på vej og var meget hypede, men det at lave så avancerede analyser af den enkelte patients tumor var nyt, idet de fleste andre institutioner brugte et begrænset panel af mutationer, de undersøgte for, fortæller Ida Tuxen.

Efterfølgende er mange andre fulgt trop.

»Da vi startede på det her, var der ikke ret mange, der arbejdede med personaliseret tilgang til at selektere patienter til fase-1 forsøg, men siden har det gået sin sejrsgang verden over. Det virkede meget stort at udføre så avancerede undersøgelser på det tidspunkt, men nu er der mange andre, der også gør det,« fortæller den ph.d.-studerende.

I projektets opstart fandtes der meget begrænset empiri på området, men prækliniske studier – altså forsøg på dyr og celler – pegede allerede dengang på, at der var potentiale for bedre behandling og overlevelsesrater. Det samme gjorde retrospektive studier, hvor forskerne kigger tilbage i tiden for at sammenholde og finde forskel på to eller flere ’interventioner’, altså for eksempel to forskellige måder at behandle på.

Skræddersyet behandling med stor effekt

I dag ved vi, at skræddersyet behandling rettet mod specifikke genetiske mutationer kan have stor effekt for nogle patienter. For eksempel har det vist sig, at:

• Nogle patienter med brystkræft har en særlig ændring i kræftvævet, ERBB2 (HER2), som er overudtrykt hos 20-30 procent. Disse patienter har en mere alvorlig og aggressiv variant af sygdommen. Men ved at gå direkte efter en særlig overudtrykt recepter, tyrosine-protein kinase erbB-2, med en særlig type antistoffer, monoklanale antistoffer, har man opnået en stor forbedring i behandlingen af disse patienter.
  
• Omkring hver 10. kaukasiske patient med NSCLC, som på dansk hedder ikke-småcellet lungecancer, har genetiske mutationer, som gør, at de kan have gavn af målrettet medicinsk behandling med tyrosin–kinase-hæmmere (TKI). TKI er tabletbehandling, der kan gives med eller uden kemoterapi. Mennesker, der har en mutation i EGFR-genet i kræftvævet, lever markant længere uden forværring i kræften, hvis de behandles med TKI, end hvis de alene får kemo.

Mange vigtige fund er ubrugelige

Men hvorfor behandler vi så ikke bare alle kræftpatienter efter en individuel genomisk profil? Af flere årsager, fortæller Ida Tuxen. Først og fremmest er der endnu ikke evidens for, at det er den bedste behandling.

I de sygdomsgrupper, hvor der er evidens for en effekt af et targeret lægemiddel, undersøger man specifikt for de mutationer eller udtryk, der er relevante. Som for eksempel HER2 i brystkræft.

»Det, vi gør anderledes i dette projekt, er, at vi undersøger alle tænkelige, kræftrelaterede forandringer. Disse avancerede analyser er ekstremt dyre,« siger hun.

Der findes ikke behandling for alt

Derudover er det ikke alle, der findes behandling til.

»Vi har ikke mulighed for at behandle alt, hvad der findes, og vi finder mange vigtige forandringer, som vi fortsat ikke kan behandle. Det gælder eksempelvis TP53, et kendt gen, som ofte er indblandet i udviklingen af kræft - men der er ingen behandling mod det,« siger hun og fortsætter:

»Det vil sige, at der er flere fund, som egentlig er ret vigtige, men som vi ikke kan gøre noget ved. Heldigvis er der hele tiden en løbende udvikling på feltet, og dyreforsøgene er altid forud for os, så hvis vi ikke selv har et svar, kan vi i stedet forsøge at trække på viden derfra.«

Kræft er en snu sygdom

Det sidste, og måske nok største, problem for targeteret behandling er dog, som på så mange andre områder inden for lægeverdenen, resistens. Det er velkendt, at der ofte sker en resistensudvikling ret hurtigt, når man behandler ud fra én særlig mutation i tumoren.

Kræft er en snu sygdom, og hvis man slukker for én vej, finder tumoren snart ud af at vokse en anden vej, fortæller Ida Tuxen.

»Der har også været nogle studier, hvor de ikke kunne se forskel i overlevelsesraten med skræddersyet behandling, og derfor skal vi også overveje, hvor meget vi egentlig får ud af det. Det er nok ikke vejen frem kun at behandle sådan,« siger hun.

Lever højt på fantastiske historier

Ida Tuxens ph.d.-projekt tager udgangspunkt i en gruppe af patienter, som ikke har flere behandlingstilbud tilbage i den godkendte lægemiddelverden.

Og selvom ikke alle får noget ud af forløbet, og selvom der for langt de fleste er tale om en udskydelse af det uundgåelige, er der alligevel ind imellem nogle »helt fantastiske historier,« siger Ida Tuxen og tilføjer:

»Og dem lever vi selvfølgelig højt på.«

Med tiden håber hun dog, at den personaliserede behandlingstilgang kan bredes mere ud og måske indgå på et tidligere stadie af patienternes forløb, for eksempel sammen med kemoterapi efter operation.