'Det indre ur' er ude af trit hos deprimerede

Lammende tomhed. Kvælende ked-af-det-hed. Altoverskyggende glædesløshed.

Depression rammer op mod hver fjerde kvinde og niende mand i Danmark og er efterhånden blevet en folkesygdom.

Alligevel er årsagerne til, at man udvikler depression, meget ringe forståede.

Nu kan et nyt ph.d.-projekt dog pege på nogle grundlæggende mekanismer i deprimeredes hjerner, som ser ud til at være ude af sync i forhold til velfungerende hjerner.

Det drejer sig om det urværk, som skal sørge for at synkronisere vores døgnrytme til omverdenen hver dag.

LÆS OGSÅ: Tre døgn uden søvn fjerner depression

Uret ser ud til at være ude af trit hos folk med depression, forklarer ph.d.-studerende Sofie Laage Christiansen, som på baggrund af sit arbejde har skrevet fire videnskabelige artikler, der er publiceret i Neuroscience Research og Journal of Neuropsychopharmacology.

»Min forskning viser, at deprimerede har et døgnrytmesystem, som er ude af trit. Deres indre ur stemmer altså ikke overens med det ydre ur. Den viden er eksempelvis meget interessant i forhold til, at op mod 80 procent af folk med depression har søvnproblemer,« siger den ph.d.-studerende ved Aarhus Universitet.

LÆS OGSÅ: Lyset styrer din døgnrytme

Ét ur styrer det hele

Normalt, når vi taler om døgnrytmen, taler vi om det som én samlet betegnelse for, hvordan kroppen bevæger sig gennem dagen.

Men i virkeligheden har din krop mange forskellige rytmer, som mere eller mindre følger døgnet – for eksempel temperaturregulering, blodtryk og hormonudskillelse. Søvnrytmen er dog den mest afgørende.

Styresystemerne for kroppens døgnrytmer er interagerende molekyler, som sidder spredt rundt omkring i kroppen med hver deres ansvarsområde. Men i ét bestemt område af hjernen sidder det såkaldte ’master clock’; et urværk, som sørger for at holde alle de andre systemer på ret kurs.

Området kaldes nucleus suprachiasmaticus (SCN) eller den suprakiasmatiske kerne, og det sidder i hypothalamus inde midt i hjernen – lige der hvor synsnerverne fra de to øjne krydser hinanden.

Herfra sender urværket impulser ud til andre dele af centralnervesystemet, som indordner sig under dets rytme. Det gør urværket til en slags dirigent for mange af kroppens kemiske processer.

LÆS OGSÅ: Hjerneforsker: Derfor er søvn så vigtig

Klokkegener får uret til at fungere

Urværket består af nogle meget specialiserede gener, som meget passende kaldes klokkegener, og det er dem, Sofie Laage Christiansen har haft fokus på i sin forskning.

Forstår man klokkegenerne, forstår man nemlig også, hvordan uret fungerer – eller ikke fungerer, som det er tilfældet i en deprimeret hjerne.

»Urværket synkroniserer kroppen til døgnets 24 timer, ved at klokkegenerne bliver udtrykt i en bestemt rytme dag efter dag. Klokkegenerne fortæller simpelthen kroppen, hvad tid på døgnet det er,« forklarer hun.

Ligesom viserne på et ur, kører hjernens urværk i den samme ring dag efter dag. Om morgenen sender uret besked om, at dit blodtryk skal stige. Når du vågner, meddeler det, at der skal udskilles en masse kortisol, som er kroppens stresshormon, der hjælper dig med at være på stikkerne. Og så videre.

Men hos deprimerede er der rod i systemet.

Ved at måle på hormonniveauet hos rotter, som var i en depressionslignende tilstand, kunne Sofie Laage Christiansen konstatere, at uret sendte forsinkede signaler ud til resten af kroppen.

LÆS OGSÅ: Hjernens ur er ikke bygget til 24-timers samfundet

Stress og depression hænger sammen

Rotterne i forsøget var i udgangspunktet helt almindelige og glade rotter. For at tvinge de depressive symptomer frem i dem måtte Sofie Laage Christiansen derfor først stresse dem gennem længere tid.

Forskerne ved fra klinisk erfaring, at stress og depression hænger uløseligt sammen, og at kronisk stress gennem en længere periode meget ofte kan lede til en depressiv tilstand.

Gennem fire uger blev rotterne derfor udsat for forskellige stressende omstændigheder.

Én dag blev buret for eksempel tiltet 45 grader, en anden dag blev der hældt vand på, mens rotterne en tredje dag fik selskab af en fremmed rotte, hvilket udløser stressende hierarkiske slåskampe. Og så var der en dag, hvor der absolut ingenting skete.

»Det er i det øjeblik, at stress bliver ukontrollerbar, at den bliver farlig, og man risikerer at udvikle en depression. Derfor stresser det faktisk også rotterne, når de er vant til at blive stressede og pludselig en af dagene ikke bliver det,« fortæller Sofie Laage Christiansen.

LÆS OGSÅ: Derfor kan stress føre til depression

Skiveskåret hjerne afslører mængden af klokkegener

Behandlingen virkede. Rotterne blev mindre nysgerrige, udviklede hukommelsesbesvær og mistede lysten til sukkervand, hvilket ville svare til, at du takkede nej til din livret toppet med Ben & Jerry's til dessert. Alle tydelige tegn på depression.

Derefter blev rotterne slået ihjel med fire timers intervaller.

På den måde kunne Sofie Laage Christiansen studere, hvordan klokkegenerne blev udtrykt i hjernens urværk i løbet af et døgn.

Rotternes hjerner blev skåret ud i ultrafine skiver, og generne blev 'farvet', så hun kunne måle, hvor mange af dem, der var udtrykt på forskellige tider af døgnet.

LÆS OGSÅ: Nu kan forskere styre rotters hukommelse

Sådan kunne hun tegne en kurve over genernes udtryk over 24 timer og konstatere, at kurven var ændret i forhold til en ikke-deprimeret rottehjerne.

Resultaterne stemte overens med målinger af dyrenes melatonin- og kortisolniveau samt kropstemperatur, som også alle var ændret.

Spørgsmålet er; udløser du en depression, fordi du har rod i klokkegenerne – eller har du rod i klokkegenerne, fordi du har en depression?

Det kan forskerne endnu ikke svare på. Men de ved nu med sikkerhed, at de to ting hænger tæt sammen.

Rotters klokkegener er vigtige

Klokkegenerne er ikke en ny 'opfindelse' – forskerne har kendt til dem i 45 år, siden de blev opdaget i bananfluer. Det er til gengæld først i de senere år, at forskerne er begyndt at tænke klokkegenerne i relation til depression.

I 2013 blev der publiceret et afgørende studie på afdøde, depressive patienter, hvor forskerne ved at kigge på patienternes klokkegener kunne konstatere, at deres hjerner befandt sig i en helt anden tidszone.

Sofie Laage Christiansens forskning ligger i direkte forlængelse af denne forskning.

For at undersøge klokkegenerne nærmere i den levende hjerne, er man nødt til at undersøge rottemodeller, da det af etiske årsager kan være en stor udfordring i mennesker. Sofie Laage Christiansen er en af de første, der er dykket så detaljeret ned i klokkegenerne i en rottemodel.

»Dyremodellen for depression, er et rigtig godt og vigtigt redskab til at forstå hjernens mekanismer bedre. Ulempen ved brug af dyremodeller generelt er selvfølgelig, at en rotte ikke er et menneske, men vi ligner alligevel hinanden nok til, at det giver mening at studere rotter for at blive klogere på klokkegenernes betydning for depression i mennesker.«

LÆS OGSÅ: Blinde sover dårligere end seende

Depressiv menneskehjerne vil være bedst

Studier af denne type er vigtige for at forstå de grundlæggende neurologiske sammenhænge i depression, lyder det fra overlæge dr.med. Jens Hannibal, som har læst de nye studier.

Jens Hannibal har selv været med til at sætte Sofie Laage Christiansen ind i metoden, så han kender den godt og går ind for brugen af den. Men man skal huske, at tre ugers forsøg med rotter giver et øjebliksbillede – i rotter, understreger han.

»Vi har brug for at kende de helt basale mekanismer, og det er derfor, at de her kortlægningsstudier er vigtige. Det, der er udfordringen, er at lave nogle modeller, hvor vi har en rimelig sandsynlighed for at kunne overføre det til mennesker. Det vil sige, at hvis man skal lave en parallel, så skal man have fat i en hjerne fra en depressiv person,« siger Jens Hannibal, som arbejder ved Klinisk Biokemisk Afdeling på Bispebjerg og Frederiksberg Hospitaler.

LÆS OGSÅ: Deffekt bremse i hjernen fører til depression

Viden om depressions effekter er lille

Jens Hannibal anerkender dog, at det kan være svært at få mulighed for at undersøge mekanismerne i menneskehjerner.

Netop derfor ved vi på nuværende tidspunkt kun lidt om, hvad der sker i hjernen – og muligvis andre steder i kroppen – når et menneske udvikler depression.

»Selv om nye metoder, herunder skanning af hjernen, har øget vores forståelse, ved vi forbløffende lidt om det, der sker under en depression. Samtidig er det rigtig svært at lave undersøgelser og få materiale fra mennesker. I Danmark har vi en ekstra stor udfordring i, at døde mennesker skal have ligget i 24 timer, før man må undersøge eksempelvis hjernen, og det gør selvfølgelig udforskningsmulighederne dårligere,« siger Jens Hannibal.

Derfor er dyremodeller som den, Sofie Laage Christiansen benytter sig af, væsentlige til at få en idé om, i hvilken retning man skal undersøge mekanismer, som i sidste ende skal bruges til at behandle ud fra, siger overlægen.

»I overordnet forstand har vi brug for at forstå, hvad det er, der sker, når vi har neuropsykiatriske sygdomme, hvis vi vil behandle det med medicin.«

LÆS OGSÅ: Siger forsøg på dyr overhovedet noget om mennesker?

Immun overfor depression?

Noget kan tyde på, at forstyrrelser i klokkegenerne er en forløber for depression og ikke den anden vej rundt.

Forskerne ved nemlig, at B-mennesker i modsætning til A-mennesker i mange tilfælde har en forskudt døgnrytme, og det er forbundet med en større risiko for at udvikle depression.

Det kræver dog videre forskning, før man kan konkludere sådan, understreger Jens Hannibal.

LÆS OGSÅ: A-mennesker er gladere og mere strukturerede

Men hvad med de mennesker, som ikke udvikler depression? Er de omvendt født med nogle forudsætninger for at modstå stressende omstændigheder og deraf følgende depression?

Disse spørgsmål bliver næste omdrejningspunkt i Sofie Laage Christiansens forskning. Nu vil hun til at kigge nærmere på de rotter, som skilte sig ud i forsøgsgruppen – efter fire ugers kronisk stress var der nemlig 3 ud af 10 rotter, som havde modstået den hårde behandling og undgået at udvikle depressive symptomer.

Findes der mon et molekylærbiologisk skjold mod depression?

»Når det handler om depression, er spørgsmålene mange og svarene altid med en vis portion usikkerhed. Forskning i årsagsmekanismen er af stor nødvendighed for at løse gåden om udvikling af depression, og det er målet for min forskning,« slutter Sofie Laage Christiansen.

LÆS OGSÅ: Depression kan skade hjernen