I vores forrige Forskerzonen-artikler har vi forsøgt at afdække, hvorfor smitteopsporingen har været så lemfældig, samt hvordan tidligere COVID-19-patienters blod kan hjælpe nye smittede.
Siden da er en smittestop-app lanceret, og man kan følge med i igangværende opsporing af smittekæder på hjemmesiden for Styrelsen for Patientsikkerhed.
I denne artikel sætter vi fokus på, hvordan det går indenfor vaccineudvikling.
Typisk tager det adskillige år at udvikle en vaccine. Alligevel meddelte WHO allerede i februar, at vi kunne have en vaccine klar i løbet af 18 måneder.
Kort efter, i april, meddelte et britisk forskerhold, at de kunne have en vaccine klar allerede til september.
Så hvad er op og ned? Hvad er det, der tager tid, når der skal udvikles en ny vaccine? Og hvor langt fremme er de bedste kandidater?
\ Forskerzonen
Denne artikel er en del af Forskerzonen, som er stedet, hvor forskerne selv kommer direkte til orde.
Her skriver de om deres forskning og forskningsfelt, bringer relevant viden ind i den offentlige debat og formidler til et bredt publikum.
Forskerzonen er støttet af Lundbeckfonden.
Sådan virker en vaccine
En vaccine er et værktøj til at opnå flokimmunitet uden at udsætte befolkningen for den pågældende (farlige) sygdom, som vaccinen er rettet mod.
(Flokimmunitet betyder, at de uvaccinerede vil være beskyttede, hvis tilstrækkelig mange vaccineres, så virus ikke kan cirkulere i befolkningen, red.)
Vacciner er ofte baserede på svækkede former for sygdomsfremkaldende mikroorganismer eller antigener (for eksempel BCG-vaccine) eller på inaktive former for sygdomsfremkaldende mikroorganismer eller antigener (for eksempel hepatitis-A-vaccine).
Vacciner kan også være baserede på specifikke overflademolekyler eller toksiner fra pågældende mikroorganismer.
Efter vaccination reagerer kroppens immunforsvar på tilstedeværelsen af mikroorganismerne ved at danne antistoffer.
Dermed er en vaccine reelt en biologisk forebyggelse med den primære funktion at give immunisering og dermed beskytter dig mod en bestemt infektionssygdom.
\ Læs mere
Derfor tager det tid at udvikle en vaccine
Før adskillige millioner mennesker bliver vaccineret med en pågældende vaccine, skal denne gennemgå en udvidet række undersøgelser, man kender som kliniske forsøg.
Her testes grundigt for både positive effekter og bivirkninger med det formål at fastslå effektiviteten og ikke mindst sikkerheden af vaccinen, inden denne får lov at komme på markedet.
- Først identificeres en vaccinekandidat i prækliniske studier. Forskellige kandidater screenes og afprøves i forskellige doser og i forskellige lægemiddel-formuleringer (oral administration, injektion eller andet).
- Dernæst afprøves vaccinekandidaten på laboratoriedyr. Grundet den pandemi, som vi lige nu befinder os i, har flere vaccine-udviklinger undladt testning på laboratoriedyr, da tiden er (for) knap.
Vaccinesikkerhed som toksicitet (hvor giftig er vaccinen for kroppen) og immunologiske reaktioner (bivirkninger) er også en del af den prækliniske protokol.
Hvis man samlet set har kunnet påvise tilstrækkelig positiv effekt af vaccinekandidaten og accepteret graden af bivirkninger, kan en vurdering af de rette myndigheder føre til godkendelse af en videre afprøvning i mennesker. Denne proces består af fire kliniske faser (1-4).
Vaccineudviklingens fire faser
I fase 1 tester man på et begrænset antal mennesker for at blive klogere på vaccinens effekt og bivirkninger.
Hvis det går godt, følger fase 2, hvor et større antal forsøgspersoner undersøges – her kan man også målrette forsøg mod eksempelvis særligt udsatte personer.
I fase 3, som er den sidste fase, før vaccinen kan sættes i produktion, fortsætter man med elementerne fra fase 1 og 2, men tester på endnu flere og forsøger at påvise, at vaccinen er effektiv under naturlige sygdomsforhold.
I fase 4 må vaccinen markedsføres og sælges, men man indsamler yderligere information om bivirkninger, længden af immuniteten, synergi-effekter med videre. (Læs mere om alle fire faser i boksen under artiklen.)
Masser af vaccineforsøg er i gang
Med rekordfart er der overalt i verden indledt studier, som gerne skal ende med en vaccinekandidat, som kan forhindre udvikling af COVID-19.
WHO opdaterer løbende status for kliniske afprøvninger for COVID-19-vaccine-kandidater, og per 29. juni udgør listen 17 potentielle vacciner, som aktuelt afprøves i kliniske faser 1-3 og 132 kandidater i prækliniske afprøvninger.
Omend listen over vaccine-studier viser, at langt størstedelen fortsat er i den tidlige, prækliniske fase, er et udsnit af kandidaterne i kliniske studier nået så langt som fase 2 og 3.
Især ét præparat har fået meget opmærksomhed: Oxford Universitet har udviklet en vaccine, og har sidenhen indgået et samarbejde med svenske AstraZeneca for at sikre global udvikling og distribuering af vaccinen, som forventes at være i distribution allerede i 2020.
Denne vaccine er udviklet som en ikke-replikerende adenovirus, der indeholder en særligt vigtig del af SARS-CoV-2 (en teknolog,i som er nærmere beskrevet i faktaboksen længere nede). Den testes nu i mennesker, hvoraf dele af de fase 3 kliniske studier er iværksat i Brasilien.
Lægemiddelstyrelsen har tidligere udvalgt 15 studier til en liste, som myndighederne vurderer har størst potentiale. Her indgår blandt andet førnævnte studie fra Oxford. En foreløbig vurdering af vaccinestudierne findes her.
Flere danske WHO-anerkendte vaccinestudier fremgår også af listen.
Københavnske forskere har succes med mus
Også på Københavns Universitet har forskere i måneder arbejdet med at udvikle en vaccine, og de har nu nået en vigtig milepæl: Vaccinen er testet i mus og udløser en rigtig god immunrespons.
Vaccine-teknologien er udviklet af forskerne selv og består af 'harmløse viruspartikler', hvorpå corona-antigener fæstnes og derved udgiver sig for at være SARS-CoV-2.
Håbet er, at kroppens immunforsvar reagerer kraftigt imod de pågældende antigener (og forhåbentligt også det rigtige coronavirus, når kroppen møder det), producerer antistoffer og på den måde danner immunitet.
Præcis på samme måde, som, forskerne nu har dokumentation på, sker i mus.
Udviklingen af vaccinen sker i samarbejde mellem Adaptvac, Expres2ion, AGC Biologics og Bavarian Nordic.
Vacciner, der bygger på kroppens eget maskineri
På listen over vaccinestudier finder man mere traditionelle vaccinetyper, hvor man eksempelvis bruger en inaktiv version af virussen SARS-CoV-2 (som er navnet på den sygdom, ny coronavirus forårsager, red.).
Det inaktive virus inficerer ikke vores celler, men fremkalder fortsat samme immunrespons som den aktive virus, hvorved der dannes antistoffer og dermed immunitet.
Denne metode er en tidskrævende proces, og kræver opformering, oprensning og inaktivering af virus.
Størst potentiale for hurtig udvikling finder man imidlertid i såkaldte RNA- og DNA-baserede vacciner, som udelukkende afhænger af syntetisk fremstilling, hvorfor man ikke behøver at oprense og inaktivere med videre.
Dette gør det muligt at producere RNA- og DNA-vacciner på få dage, når protokollen er optimeret og processen kører (læs mere om de to typer vacciner i faktaboksen).
\ Sådan virker RNA- og DNA-vacciner
RNA-vacciner laves ved, at forskerne inkorporerer et lille stykke syntetisk virus-RNA, identisk med coronavirussens, ind i en nanopartikel, som bringer RNA’et ind i kroppens celler. Det kunne være RNA, der koder for spike proteinet for eksempel.
Det er målet, at kroppens egne celler skal danne spike proteinet, som også findes på overfladen af SARS-CoV-2.
Immunsystemet vil dernæst producere antistoffer og immunceller, specifikt rettet mod pågældende spike protein, og immunsystemet vil dermed også genkende og bekæmpe coronavirussen, såfremt vi bliver smittet.
DNA-vacciner fremstilles ved, at en DNA-kopi af nogle af virussens gener, for eksempel spike proteinet, sættes ind i humane celler.
De genmanipulerede celler sprøjtes ind i blodet og ved korrekt ekspression (udtryk) af spike proteinet, vil immunforsvaret begynde at danne antistoffer mod det.
Det er en relativt nem proces at skabe en DNA-vaccine. Det er dog behæftet med dét problem, at det ikke tidligere har været muligt at skabe et kraftigt nok immunrespons i kroppen.
Det er da også blandt disse typer af vacciner, vi finder de kandidater, der er avanceret mest.
Nogle af disse baseres på en teknologi, som gør brug af andre virussers egenskaber til:
- at bane vej ind i vores celler ved hjælp af deres transportmekanismer (kaldes 'vektorer' og er et DNA-molekyle, red.) og
- at gøre brug af cellens produktionsmaskineri til at producere virussens arvemateriale.
Ved genetisk at manipulere disse virale vektorer, som kan være vektorer baseret på forskellige typer af virusser, sikrer man sig, at de ikke påbegynder uhæmmet replikation og derved spreder sig videre i organismen.
Ydermere er det med til at sikre, at de kun producerer det, der er 'genetisk kodet for' i pågældende vektor.
Prækliniske forsøg i aber viser færre komplikationer
Som eksempel herpå kan man igen fremhæve ovennævnte samarbejde mellem Oxford Universitet og svenske AstraZeneca, som har ledt til udviklingen af en netop sådan ikke-replikerende viral vektor (kaldet ChAdOx1-S).
Her har man brugt en viral vektor (igen fra en adenovirus), som er blevet genetisk manipuleret til at producere det såkaldte SARS-CoV-2 'spike glyco-protein'. Dette protein spiller en afgørende rolle for, hvordan virus trænger ind i cellen.
Ved at vaccinere med denne vektor håber man på, at kroppen genkender dette protein ved SARS-CoV-2 -eksponering og derved forhindrer inficering.
Prækliniske forsøg i aber har indtil videre vist, at abernes immunforsvar tolerer vaccinen (i det testede tidsrum), og at vaccinen beskytter mod udvikling af lungekomplikationer forårsaget af COVID-19.
Aberne blev altså beskyttet mod at udvikle nogle af de komplikationer forbundet med COVID-19, som vi hos mennesker har set fører til svære sygdomsforløb og død.
De vaccinerede aber blev dog smittet i lige så høj grad som ikke-vaccinerede og var også i stand til at sprede virus. Det er derfor stadig usikkert, i hvilket omfang vaccinen vil yde beskyttelse i mennesker.
Godt på vej, men stadig et væld af ubekendte
Overordnet er der grund til at være optimistisk omkring udvikling af vacciner.
Aldrig før har så mange forskergrupper arbejdet på at finde en vaccine. Og aldrig før har vores teknologiske muligheder været så gode i forhold til eksempelvis syntetisk udvikling af RNA- og DNA-vacciner.
Vaccineudviklingen foregår med andre ord i rekordfart.
Der er dog stadig mange ubekendte, vi mangler svar på, før vi kan være sikre på, om de nuværende vaccinekandidater vil lykkes med at beskytte mod COVID-19 smitte hos mennesker – herunder også mod eventuelle fremtidige corona-virusser.
Hverken vi eller andre forskere er derfor i stand til troværdigt at forudsige, hvornår en valideret COVID-19-vaccine kommer på markedet.
Men mens vi venter på resultater af de forskellige vaccine-forsøg, er det oplagt at følge udviklingen og udnyttelsen af neutraliserende antistoffer, som vi har skrevet om i Forskerzonen-artiklen 'Kan raske personers blod hjælpe corona-smittede?'.
Forfatterne til denne artikel er fra den uafhængige researchgruppe 'CUVAK' – COVID-19 Uvildig Videnskabelig Analyse & Kommunikation. De har bl.a. oprettet Facebook-gruppen 'COVID19 – Videnskabelig Formidling', hvor aktuel forskning, spørgsmål og debatter tages op. Læs tidligere Forskerzonen-artikler af CUVAK-gruppen her.
\ Kilder
- Jo Henningsens profil (KU)
- Pelle Nilssons proflil (Resonans)
- Joakim Juhls profil (AAU)
- Trine Toft-Bertelsens profil (KU)
- 'ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques', Preprint (2020), DOI: 10.1101/2020.05.13.093195
- 'Overview of planned and ongoing clinical studies of vaccines for COVID-19', Lægemiddelstyrelsen (2020)
- 'Vaccine mod coronavirus består test i mus' (KU)
- 'Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines', WHO (2020)
\ De fire faser i vaccineudvikling
Som nævnt ovenfor er der fire faser i en standard vaccineudvikling. Her gennemgår vi dem mere i dybden.
Fase 1: Vaccinekandidaten introduceres i et begrænset antal mennesker. De indledende forsøg har til formål at undersøge behandlingens sikkerhed og tolerance.
Vaccinens farmakokinetik (altså hvordan den optages, omsættes, fordeles og udskilles), farmakodynamik (som beskriver vaccinens virkning), samt effekten testes og indgår sammen med eventuelle bivirkninger i beslutningen om, hvorvidt den pågældende vaccine godkendes til næste fase.
Et typisk forløb vil være en eskalerings- eller optrapningsundersøgelse, hvor man langsomt øger dosis for at minimere risikoen for bivirkninger, alt i mens dosis og immunrespons evalueres.
Fase 2: Her testes vaccinen i en større gruppe forsøgspersoner for at undersøge, om vaccinen har den ønskede effekt i form af et potent immunrespons. Samtidig evalueres sikkerhed og bivirkninger løbende på det udvidede testgrundlag, og man kan i denne fase også inkludere forsøg rettet mod en bestemt patientgruppe, eksempelvis særligt udsatte personer.
Fase 3: Ovennævnte elementer i fase 1 + 2 fortsætter ind i fase 3, men igen ved at øge testomfanget: Immunogeniciteten (vaccines evne til at fremprovokere et immunrespons) og toksiciteten overvåges kontinuerligt. Målet med denne fase er at påvise, at vaccinen er effektiv under naturlige sygdomsforhold, og sidenhen forelægges vaccinekandidaten til godkendelse og produktion.
Fase 4: Denne fase er ikke en egentlig godkendelsesfase og begynder først efter vaccinen er godkendt til markedsføring. Her indsamler man kontinuerligt information om bivirkninger, langvarig immunitet med videre, og det er også på dette stadie, hvor eventuelle synergi-effekter og bivirkninger ved simultan brug af anden medicin dokumenteres.
Endnu er ingen af de potentielle vacciner nået igennem alle tre kliniske godkendelsesfaser. Men der er flere lovende kandidater, som er nået et godt stykke undervejs.
