Når amyloid – en særlig type plak – ophober sig i kroppen, kan det resultere i en lang række neurale sygdomme som Parkinsons, Alzheimers, Huntingtons og demens. Dertil kommer flere andre sygdomme som eksempelvis type 2-diabetes, der også er forbundet med ophobningen af den særlige type plak.
Nu er forskere fra Aarhus Universitet kommet tættere på at forstå, hvordan plakken dannes.
Opdagelsen kan være første skridt på vejen til udvikling af medicin og bedre diagnostiske muligheder rettet mod sygdommene.
»Vores studie viser, hvordan plak dannes over tid, og hvordan de enkelte stadier modnes. Den viden kan vi bruge til bedre at forstå, hvordan vi potentielt kan interagere med plakdannelsen i de tidlige stadier og måske på lang sigt forhindre eller opdage en lang række sygdomme,« forklarer adjunkt ved iNANO, Aarhus Universitet, Mingdong Dong, der er en af hovedmændene bag det ekstraordinære forskningsresultat.
»Det er et meget stærkt resultat, der er grundvidenskabeligt banebrydende. For første gang får vi et detaljeret indblik i, hvordan plak, der er årsagen til mange meget alvorlige sygdomme, opbygges over tid,« fortæller centerleder for iNANO og professor på Kemisk Institut ved Aarhus Universitet Niels Christian Nielsen.
Plakdannelse var et mysterium
Plak er resultatet af en sammenklumpning af både proteinstumper og ufoldede proteiner i kroppen.
Ved sammenklumpningen dannes et fiberstruktur, som kan aflejres forskellige steder i kroppen og hjernen, hvor den er forbundet med diverse alvorlige sygdomme.
Men ikke før nu har forskerne vidst, hvordan plakken overhovedet dannes.
»Vi ved, at proteiner i forskellige sammenhænge kan danne plak, når de rigtige betingelser er til stede. Det kan eksempelvis være koncentrationen af selve proteinstumperne, der får dem til at klumpe sig sammen og danne en fiberagtig makrostruktur – såkaldte fibriller, som plak er opbygget af. Vores forskning viser, hvad der sker på det molekylære plan, når fibrillerne dannes,« forklarer Mingdong Dong.
Der er dog stadig mange ubekendte:
»Selvom vi nu kan se, hvordan fibrillerne dannes, er der stadig meget, vi endnu ikke ved. Vi ved eksempelvis ikke, om det generelt er godt eller skidt for kroppen, at fibrillerne dannes. Måske ville skaden være større, hvis de ikke blev dannet. Desuden er det heller ikke helt klarlagt, om det er plak eller forstadierne til plak, der er skadelige. I øjeblikket er der størst evidens for, at forstadierne gør størst skade,« følger Niels Christian Nielsen op.
Sådan opbygges plak
I sin forskning har Mingding Dong og hans forskningsgruppe benyttet en teknik, der kaldes microsec Atomic Force Mikroskopi, som med en meget lille nål kan måle på de atomare kræfter i proteinerne.
\ Fakta
Amyloid plakdannelse i hjernen/kroppen er koblet sammen med en lang række alvorlige sygdomme herunder Parkinsons, Altzheimers, kogalskab og diabetes 2. Endnu har forskere ikke kortlagt præcist, hvordan plakdannelsen resulterer i de mange sygdomme, men obduktioner har vist, at personer med de givne sygdomme har levet med en forøget mængde amyloid plak i hjernen (Parkinsons, Altzheimers og kogalskab) eller i bugspytkirtlen (type 2-diabetes). Hvorvidt amyloid plak eller forstadierne til amyloid plak er de mest skadelige mangler stadig at blive bevist. Amyloid plak er aggregater af ufoldede proteiner og proteinstumper. Denne form for plak skal ikke forveksles med plak på tænderne. Tandplak er resultatet af bakteriers biofilmdannelse på tænderne.
Teknikken kan sammenlignes med en gammeldags pladeafspiller, hvor pickuppen interagerer med overfladen på LP´en og aflæser informationen. Nogenlunde sådan fungerer Atomic Force Mikroskopi også.
Ved hjælp af teknikken kunne Mingdong Dong måle på de enkelte fibriller og se, hvordan de over tid blev dannet af proteinstumper, der klumpede sig sammen.
»Vi kan se, at i starten danner fibrillerne en båndstruktur, som over tid ’twister’ til spiralformede strukturer, der er synonym med så mange sygdomme. Det er første gang, vi kan se, hvordan fibrillerne ser ud til at starte med, hvordan de gror, og hvad de ender op med at blive til,« fortæller Mingdong Dong.
Niels Christian Nielsen supplerer:
»Når vi kombinerer denne information med vores andre studier af opbygningen af de enkelte molekyler, får vi indsigt i plak på længdeskalaer, der rækker fra brøkdele af nanometer for de enkelte atomer op til mikrometer for de store fibriller. Denne viden er helt afgørende for vores kortlægning af processerne bag dannelse plak i relation til alvorlige sygdomme.«
Mutationer gør skaden værre
Foruden at blotlægge, hvordan fibrillerne dannes, kunne forskergruppen også se, at enkelte mutationer i proteinerne havde stor indflydelse på opbygningen af fibrillerne.
Denne opdagelse sætter nogle brikker på plads i forskernes forståelse af udviklingen af eksempelvis demens.
»Fra nogle befolkningsgrupper i det arktiske område ved man, at de har større risiko for at udvikle demenssygdomme, da de har en lille mutation i et givent protein. Her er det interessant, at vi kan se, at mutationer i proteiner ændrer på dannelsen af plak. Det kan måske forklare, hvorfor nogle mennesker har større risiko for at udvikle demenssygdomme eller udvikle demenssygdomme i en særlig alvorlig grad,« siger Niels Christian Nielsen.
Baner vej for fremtiden
Selvom opdagelsen er af grundvidenskabelig karakter, er der store anvendelsesperspektiver i den.
Det næste skridt bliver at designe organiske molekyler, der kan interagere med de forskellige stadier af plakdannelsen og udtrække yderligere information om årsagen til givne sygdomme.
På sigt forestiller forskerne sig desuden, at de kan designe molekyler, der kan hjælpe til at undersøge, hvor meget plak folk har i kroppen og dermed vurdere den enkelte persons risiko for en lang række sygdomme.
»Vi kan også designe molekyler, der kan binde til plakken, og håber på den måde at kunne muliggøre tidlig diagnose og måske endda kunne påvirke dannelsen af plak. Der er rigtigt mange døre, der er åbnet op af de nye resultater her. Nu har vi et rigtigt godt billede af, hvad der foregår,« siger Niels Christian Nielsen.
