I lang tid var to små piger fra Østrig og England og en dreng fra Canada på henholdsvis 4, 6 og 10 år uforklarligt syge.
Trods den geografisk store afstand imellem dem led de af nøjagtig samme mærkværdige symptomer, som hverken kunne behandles eller lindres:
Hyppige epileptiske anfald, udviklingshæmning og, ikke mindst, tab i urinen af næringsstoffet magnesium, som er essentielt for en stor del af kroppens kemiske reaktioner og for samtlige organer.
Lægerne ræsonnerede, at børnenes nedsatte intelligens formentlig kunne tilskrives manglende ilt til hjernen under krampeanfaldene, men derudover var de på bar bund.
Ingen af børnenes familier led af lignende symptomer, og ikke engang et tilskud af magnesium gjorde nogen forskel. Som om kroppen ikke selv kunne regne ud, hvad den skulle stille op med det livsvigtige stof, selvom det blev direkte serveret for den.
I et nyt studie fremlægger et forskerhold med dansk deltagelse nu langt om længe en forklaring på børnenes mystiske forløb. Flere børn med samme sygdom vil højst sandsynligt dukke op, mener de.
De tre børn er næppe alene
Det viste sig, at børnenes problemer udsprang af mutationer – en slags ændringer eller fejl i DNA'et – i en forsvindende lille, men livsvigtig, pumpe, som sidder forankret på overfladen af alle kroppens celler.
Mutationerne havde ødelagt pumpefunktionen i den såkaldte natriumkaliumpumpe.
Dermed havde forskerne opdaget en ny, sjælden sygdom og en forklaring på de mystiske symptomer.
Men selvom sygdommen altså foreløbig lader til at være ekstremt sjælden, vil der formentlig dukke flere tilfælde op i de kommende år, mener den danske professor Bente Vilsen, som er medforfatter på det nye studie.
»Vi har kortlagt en alvorlig og hidtil ukendt sygdom, som der foreløbig kun er dukket tre forskellige tilfælde op af, men de står næppe alene. Jeg tror, at denne artikel vil medføre, at der fremover vil blive fundet mange flere børn med sygdommen,« siger Bente Vilsen fra Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet til Videnskab.dk.
Sygdommen har endnu ikke fået et dansk navn, men den foreløbige medicinske betegnelse er 'Renal Hypomagnesemia, Refractory Seizures, and Intellectual Disability', fortæller Bente Vilsen.
Pumpe bruger ekstremt meget energi
For at forstå, hvad forskerne egentlig har fundet ud af, er vi nødt til at bruge et øjeblik på at forklare, hvad natriumkaliumpumpen er for en fætter.
Der er tale om sådan en mekanisme, som du formentlig aldrig skænker en tanke i det daglige, men som din krop hele tiden forholder sig til.
Selvom natriumkaliumpumpen er så lillebitte, at den ikke engang kan ses i et mikroskop, bruger du faktisk ikke mindre end en fjerdedel af al din energi på at drive dens aktivitet. Altid.
Som navnet antyder, pumper natriumkaliumpumpen løs af nogle elektrisk ladede partikler, som kaldes natrium-ioner og kalium-ioner.
For at kunne lave dette arbejde er pumpen nødt til at bruge noget energi, som den får i form af et såkaldt energimolekyle ved navn ATP. ATP kaldes også for kroppens benzin.
»Det meste energi, vi indtager i form af fedt og sukker, laves om til ATP, som kan forbrændes,« forklarer lektor Claus Juul Løland fra Institut for Neurovidenskab på Københavns Universitet.
Han har ikke været en del af den nye forskning, men forsker selv i strukturer og funktioner af cellers overfladeproteiner – som natriumkaliumpumpen er et eksempel på – og har læst studiet for Videnskab.dk.
Celler taler sammen via elektrisk ladning
For hver omgang, natriumkaliumpumpen kører, forbruger den et ATP-molekyle, og dermed får pumpen brændstof nok til at føre tre natrium-ioner ud af cellen og to kalium-ioner ind i cellen.
Da ioner har en elektrisk ladning, og der ryger flere ioner ud af cellen end ind i cellen, kommer der en elektrisk ladningsforskel på tværs af cellens overflade, også kaldet en membran. Denne forskel bruger for eksempel nerveceller til at sende elektriske signaler. Det er deres måde at kommunikere på.
Eksempel: Når du sætter din hånd på en kogeplade, bruger cellerne i din hånd ladningsforskellen på tværs af cellemembranen til at sende et signal til din hjerne om at fjerne nallerne i en rasende fart.
\ Enorme mængder energi
Når natriumkaliumpumpen udfører sit arbejde, som den skal, forbruger den omkring en fjerdedel af kroppens brændstof, det såkaldte ATP.
I hjernen er det endda helt op mod 70 procent af det tilførte brændstof, som går til at holde pumpen kørende.
Kilde: Aarhus Universitet
Når pumpen af den ene eller den anden årsag er defekt, kan spændingen forsvinde.
Når det sker for den form af natriumkaliumpumpen, som findes i nyrerne – den såkaldte alfa 1-form – kan det eksempelvis betyde, at nyrerne ikke kan optage magnesium. Uanset hvor mange tilskud og vitaminpiller, du tager.
»Helt tilfældigt er der hos de her tre børn sket en fejlkodning i den natriumkaliumpumpe, der er udtrykt i deres nyrer, i et område så vigtigt, at det ødelægger proteinet. Man kan sikkert få samme sygdom på andre måder – ligesom du kan få en løbende næse af forskellige årsager – men hos de her børn er mutationen sket i samme protein,« siger Claus Juul Løland.
\ Læs mere
Danske forskere har bidraget med ekspertise
Opdagelsen af den nye sygdom er gjort af et internationalt konsortium af forskere fra Tyskland, England, Østrig, Holland og Canada og så altså danske Bente Vilsen sammen med adjunkt Rikke Holm, som er del af Vilsens forskergruppe.
Hendes gruppe på Aarhus Universitet har bidraget med deres ekspertise i at undersøge syge natriumkaliumpumper ved at indsætte sygdomsgenet - altså, det muterede DNA - i dyrkede celler, der oprindeligt stammer fra abenyrer. Det gjorde det muligt for dem at måle pumpefunktionen meget præcist i laboratoriet.
På den måde kunne de vise, at børnenes mutationer på hver deres måde gjorde pumpen ude af stand til at transportere natrium og kalium og opretholde ladningsforskellen på tværs af cellens overflade.
Mutation havde overraskende effekt
Ud over magnesiumtabet i urinen oplevede alle tre børn som tidligere nævnt jævnlige og voldsomme epileptiske anfald.
Epilepsi er en neurologisk sygdom, hvilket vil sige, at den udspringer af hjernen og nervesystemet.
Derfor var det for Bente Vilsen særligt interessant at se, at børnenes symptomer alle så ud til at være opstået som følge af mutationer i den form af natriumkaliumpumpen, som kaldes alfa 1-formen.
Tidligere har forskerne nemlig tillagt en anden form af pumpen, alfa 3-formen, størst betydning i hjernen.
»Det var måske ikke rigtig en overraskelse, at det var sådan en mutation, der var involveret i, at kroppen ikke kunne behandle magnesium rigtigt i urinen, for urin er jo nyrernes opgave. Men det var rigtig underligt, at den også så ud til at være særdeles vigtig for hjernen,« forklarer Bente Vilsen.
\ Læs mere
Natriumkaliumpumpen er vigtig for hele kroppen
Natriumkaliumpumpen findes i fire forskellige former i kroppen, og selvom børnene faktisk led af forskellige mutationer, havde de altså det tilfælles, at ændringerne var sket i den samme form, nemlig alfa 1, af pumpen.
Det er ikke første gang, at forskerne finder neurologiske sygdomme, som er relateret til fejl i den livsvigtige natriumkaliumpumpe, men de har aldrig før fundet en sådan, som skyldes en mutation i netop alfa 1-formen af pumpen.
I nervecellerne i hjernen findes alfa 1-formen sammen med alfa 3-formen.
\ Den vigtige pumpe
Hvis natriumkaliumpumpen er defekt i vores hjerneceller, kan det give svære neurologiske sygdomme, som migræne, spastiske muskelkramper eller halvsidig lammelse.
Mutationer af natrium-kaliumpumpen i binyrerne har også vist sig at være forbundet med forhøjet blodtryk hos mange mennesker.
Kilde: Poul Nissen, Aarhus Universitet
»Det spændende er, at vi har kendt til sådanne sygdomme i hjernen i en del år, men tidligere troede man ikke, at alfa 1 havde betydning i den sammenhæng. Nu kan vi se, at en defekt alfa 1 ikke bare har betydning for nyrerne, men altså også kan nedsætte hjernens funktion,« forklarer Bente Vilsen.
»Det styrker os i, at natriumkaliumpumpen er vigtig for hele kroppen,« tilføjer hun.
Opdagelse kan blive betydningsfuld
Mutationer i vores arvemasse kan ske af mange årsager og på mange forskellige tidspunkter i livet, og det er svært at pege på, hvor det helt nøjagtig gik galt.
De tre børn kan have pådraget sig deres mutationer på forskellige stadier i livet eller måske allerede ved undfangelsen. Det er ikke til at vide.
Derfor kan forskerne heller ikke sige, at de nu ved præcis, hvorfor nogle børn udvikler den mystiske sygdom, som viser sig i form af magnesiumtab og epilepsi med udviklingshæmning til følge.
For lave niveauer af magnesium giver sig blandt andet udslag i træthed, muskelsvaghed og nedsat appetit, men kan også føre rysten, kramper og mentale forstyrrelser med sig.
Forskerne kan heller ikke på stående fod omsætte opdagelsen til en behandling, der kan igangsættes i morgen. Men den nye opdagelse kan blive betydningsfuld på sigt, mener Bente Vilsen.
»Det er et første skridt på vejen til at finde ud af, hvordan de her børn en dag kan blive behandlet. Det er vigtigt at finde ud af, hvad det er for et gen, der er defekt, hvis man skal gøre sig håb om at udvikle en teknik, hvor man måske en dag vil kunne udskifte det syge gen med et rask gen,« siger hun.
\ Læs mere
Lettere at genkende sygdommen
Derudover vil det være lettere for andre læger at genkende sygdommen, når de møder nogle af de samme symptomer i klinikken, lyder det fra lektor Karin Lykke-Hartmann. Hun arbejder også på Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet, men med dyremodeller og i en anden gruppe end Bente Vilsen.
»Der går typisk et halvt år, fra vi har fundet en ny sygdom, så vælter det ind med flere med samme symptomer. Det oplever vi selv i vores gruppe,« siger lektor Karin Lykke-Hartmann til Videnskab.dk.
»Det bliver uhyggeligt brugbart at finde det ansvarlige gen, hvis du står med en sjælden sygdom, som du ikke kender den udløsende faktor på. For så kan du lave studier, hvor du kan finde ud af, hvilke mutationer der præcis er tale om og tilrettelægge medicin ud fra det,« tilføjer hun.
Karin Lykke-Hartmann har også læst studiet for Videnskab.dk og mener, at det er et meget spændende stykke arbejde. Forskningen lægger sig fint i tråd med arbejdet i hendes egen gruppe, der også arbejder med natriumkaliumrelaterede sygdomme. Teknikkerne har udviklet sig intenst de senere år, påpeger hun.
\ Læs mere
»Det er smukt«
Ifølge Claus Juul Løland bliver det da også kun mere udbredt i fremtiden at finde sygdomme ved at screene arvemassen, sådan som forskerne i det nye studie har gjort. Simpelthen fordi teknikkerne til at gøre det bliver billigere og lettere.
»Når det er sagt, er det de færreste sygdomme, der er så simple, at man faktisk kan gå ned på så molekylært niveau, som de her har gjort, og sige: ’Den her sygdom skyldes denne mutation’. Jeg synes altid, at det er super spændende, når forskere kan finde en molekylær forklaring på noget, der er blevet observeret klinisk,« siger han og tilføjer:
»Det er smukt, når det kan lade sig gøre.«
Bente Vilsen peger desuden på, at forståelsen af sygdomsmekanismer bag sjældne sygdomme ofte leder til bedre behandling af patienter med beslægtede, men langt mere almindeligt forekommende sygdomme.
»Det er grundforskning som denne, der genererer den viden, som ligger til grund for udviklingen af langt de fleste lægemidler og behandlingsformer,« slutter hun.
